Путь определение: Равномерное движение, траектория, путь и перемещение. Определение, формулы, тесты

{2}} d t(3)$$

Местоположение перемещающейся материальной точки в фиксированный момент времени, например t=t1 называют начальным положением.
Очень часто полагают t1=0. Длин пути, который прошла материальная точка из начального положения – скалярная функция времени: s=s(t).

Считают, что за промежуток времени $d t \rightarrow 0$ материальная точка проходит путь ds,
который называют элементарным. При этом:

$$d s=|d \bar{r}|=v d t$$

где $\bar{r}$ – вектор элементарного перемещения материальной точки, v – модуль скорости ее движения.

Содержание

Виды движения и формулы длины пути

Длина пути при равномерном движении (v=const) точки равна:

$$s=v\left(t_{2}-t_{1}\right)(5)$$

где t1 – начало отсчета движения, t2 – окончание отсчета. Формула (5) показывает то, что длина пути, который проходит равномерно движущаяся материальная точка – это линейная функция времени.

Если движение не является равномерным, то можно длину пути
$\Delta s$ на отрезке времени от
$t$ до
$t + \Delta t$ находят как:

$$\Delta s=\langle v\rangle \Delta t(6)$$

где $\langle v\rangle$ – средняя путевая скорость. {2}}{2}(7)$$

где a – постоянное ускорение, v0 – начальная скорость движения.

Единицы измерения пути

Основной единицей измерения пути в системе СИ является: [s]=м

В СГС: [s]=см

Примеры решения задач

Пример

Задание. Траектория движения материальной точки изображена на рис. 1. Каков путь, пройденный точкой,
чему равно перемещение, если точка двигалась 1-2-3-4.

Решение. Перемещение – кратчайшее расстояние между точками 1 и 4. Следовательно, перемещение точки равно:

$$6 — 2 = 4 (m)$$

Путь – длина траектории. Рассматривая график на рис.1 получаем, что путь материальной точки равен:

$$8 + 4 + 8 = 20 (m)$$

Ответ. Путь равен 20 м, перемещение равно 4 м.

Слишком сложно?

Формула пути не по зубам? Тебе ответит эксперт через 10 минут!

Пример

Задание. Уравнение движения материальной точки в прямоугольной декартовой системе координат представлено функцией:
x=-0,2t2 (м) . {5}=5(m)$$

Ответ. s=5м.

Читать дальше: Формула равноускоренного движения.

Траектория, путь и перемещение

Чтобы разобраться с такими понятиями как траектория, путь и перемещение рассмотрим пример.

 

Представим человечка, который гуляет по лабиринту. Он может ходить по этому лабиринту хоть целый день и пройти десятки километров: поворачивать то направо, то налево, то возвращаться  и проходить по одним и тем же дорожкам снова и снова, пока не найдет выход.

 

Мы же, как самые хитрые,  наблюдаем за его попытками выйти из лабиринта сверху, и нам он кажется маленькой точкой в лабиринте.

 

Синие точки – это положение нашего человечка в лабиринте в разное время.

 

Если бы человечек чертил за собой линию, то мы могли бы увидеть весь его маршрут за день – получилась бы сложная линия с изгибами и петлями. По-умному эта линия называется траекторией.

Человечек не захотел чертить за собой линию и поручил это дело помощнику.

 

 

На рисунке зеленой линией указана траектория движения человечка

 

Траектория — это линия, которую описывает тело при своем движении.

Траектория бывает двух видов:  в виде прямой линии (прямолинейной) и в виде кривой линии (криволинейной).

 

На рисунке траектория на участках BC и MZ прямолинейная, а на участках AB, CD, DE, EF, FK, KL, LM – криволинейная.

 

Если мы измерим длину всей зеленой линии ABCDEFKLMZ (траектории), то получим путь. Путь — длина траектории.

 

Вроде все просто, если бы не одно НО. Кроме пути физики еще придумали такое понятие как перемещение. Чем же путь отличается от перемещения? Разве это не одно и то же?!

 

Оказывается, нет.

 

Перемещение – это, если мы не будем следить за траекторией движения человечка весь день, а просто отметим точку на карте в начале его движения (Точка А) и затем в конце дня отметим точку, где он закончил свое движение (Точка Z), и потом просто соединим эти две точки прямой линией. Длина этой прямой линии и будет перемещение человечка за день.

 

Перемещение человечка – направленный красный отрезок AZ

 

Соединять начальную и конечную точку принято стрелочкой, которая указывает направление, в котором переместилось тело. Таким образом, перемещение – это длина прямой стрелочки (направленного отрезка), соединяющей начальное и конечное положение тела.

 

ВЫВОДЫ:

Траектория — воображаемая линия, по которой движется тело.

Путь — длина траектории.

Перемещение — направленный отрезок, соединяющий начальное и конечное положения тела.

 

 

P.S. Путь и перемещение равны, если тело двигается всегда по прямой. Перемещение тела может быть равно нулю, а путь одновременно равен десяткам и тысячам километров (если тело вернется в ту же точку, откуда и начало двигаться).  

 

Как видите путь и перемещение — это разные вещи.

 

Подробное руководство по методу критического пути (МКП)

Для получения степени профессионала в области управления проектами (PMP) необходимо сдать экзамен по управлению проектами. Это тест из 200 вопросов с вариантами ответа, составленный специалистами Института управления проектами (PMI).

Метод критического пути — важная часть экзамена на получение степени PMP. Этот экзамен обязательно будет включать вопросы о критическом пути. Вам потребуется построить сетевую диаграмму, определить критический путь с помощью техники расчёта вперёд/назад, а также вычислить временной запас.

Ниже представлен обзор наиболее важных вопросов о методе критического пути, который поможет вам успешно сдать экзамен на получение степени PMP.

Как построить сетевую диаграмму

На экзамене на получение степени PMP вам потребуется построить сетевую диаграмму. Будет дан список работ по проекту и даты начала этих работ. Используя данную информацию, вам необходимо будет определить критический путь и его длительность.

Чтобы объяснить принципы построения сетевой диаграммы, доктор экономических наук г-н Беннет создал образец проекта, состоящий из восьми задач.

  1. Разработка конструкции бака (10 дней), к которой можно приступить прямо сейчас.
  2. Сооружение основания для бака (25 дней) и Выбор поставщика бака (8 дней) можно начать после завершения разработки конструкции бака.
  3. Производство компонентов бака (10 дней) можно начать после завершения выбора поставщика.
  4. Доставку бака на рабочую площадку (4 дня) можно начать после завершения производства компонентов бака.
  5. Подготовку установочных чертежей (3 дня) можно начинать после завершения выбора поставщика бака.
  6. Сборку бака (15 дней) можно начинать после завершения доставки бака на рабочую площадку, подготовки установочных чертежей и сооружения основания для бака.
  7. Испытания и ввод бака в эксплуатацию (4 дня) можно начинать после завершения сборки бака.
  8. По завершении испытаний и ввода бака в эксплуатацию проект будет считаться завершённым.
     

Для ответа на вопрос теста вам потребуется построить сетевую диаграмму.

Вот как это необходимо делать:

  1. Нарисуйте прямоугольник и обозначьте его как первое мероприятие (Разработка конструкции бака). В прямоугольнике не забудьте указать длительность мероприятия в днях (в данном случае это 10 дней).
  2. Продолжите построение диаграммы, изобразив зависимости между разработкой конструкции бака, сооружением основания для бака и выбором поставщика бака. Для этого нарисуйте прямоугольники для других видов работ и соедините их линиями со стрелками на концах, идущими от задачи разработки конструкции бака.
  3. Изобразите остальные работы в виде прямоугольников и соедините их линиями со стрелками, отходящими от работ, влияющих на начало других работ.
     

 

 

После завершения построения сетевой диаграммы необходимо найти критический путь. Помните: критический путь — это путь на сетевой диаграмме с наибольшей длительностью, выраженной в днях, а не путь с максимальным количеством прямоугольников.

В данном примере критический путь — разработка конструкции бака, сооружение основания для бака, сборка бака и испытания и ввод бака в эксплуатацию, общая длительность которого составляет 54 дня.

Можно определить критический путь, взглянув на диаграмму и вычислив максимальную длительность в днях или воспользовавшись техниками расчёта вперёд/назад, о которых пойдёт речь в следующем разделе.

Как пользоваться техникой расчёта вперёд/назад?

Техника расчёта вперёд/назад — ещё один метод определения критического пути. Его удобнее всего применять в случае, если проект состоит из множества линий или множества отправных точек для одного мероприятия.  

Также необходимость воспользоваться техникой расчёта вперёд/назад может возникнуть, если требуется определить самое раннее время начала или окончания работ, самое позднее время начала или окончания работ или при необходимости расчёта временного резерва (или резерва времени) для каждой работы.

Перед ознакомлением с техникой расчёта вперёд/назад необходимо сделать некоторые пояснения:

  • Самое раннее время начала работ (ES) — это самое раннее время, в которое можно начать выполнение действия после того, как завершено предыдущее связанное с ним действие.
  • Самое раннее время окончания работы (EF) — это самое ранее время, в которое можно начать выполнение действия, плюс время, необходимое на его выполнение (самое раннее время, за которое можно завершить работу).
  • Самое позднее время окончания работы (LF) — это самое позднее время, в которое можно завершить выполнение действия без задержки всего проекта.
  • Самое позднее время начала работы (LS) — это самое позднее время окончания минус время, необходимое для завершения действия.

После применения техники расчёта вперёд/назад к сетевой диаграмме впишите полученные значения в соответствии со следующими обозначениями (SL обозначает временной запас, мы рассмотрим его в следующем разделе).

 

Техника расчёта вперёд: определение самого раннего времени начала и окончания

В технике расчёта вперёд/назад используются две формулы. Первая формула используется в технике расчёта вперёд при движении от начала сетевой диаграммы к концу (от первого действия к последнему). Она позволяет вычислить самое раннее время начала работ (ES) и самое раннее время окончания работ (EF) для каждого вида действия.

В технике расчёта вперёд значение ES первой задачи должно равняться нулю. Для всех остальных задач значение ES равно значению EF их непосредственного предшественника.

Для расчёта EF пользуйтесь следующей формулой:

EF = ES + Длительность

Поэтому для задачи разработки конструкции бака значение ES равно нулю, а EF равно 10 (10 + длительность 0 дней). Также мы знаем, что значение ES для задачи выбора поставщика бака равно 10, а EF равно 18 (10 + длительность 8 дней). Данный метод расчёта можно применить для оставшихся элементов диаграммы.

Техника расчёта назад: определение самого позднего времени начала и окончания

Вторая формула используется в технике расчёта назад при движении от последнего действия к первому (от конца сетевой диаграммы к началу). Она позволяет вычислить самое позднее время начала работ (LS) и самое позднее время окончания работ (LF) для каждого действия.

При отсчёте назад значение LF последних видов работ должно равняться их значению EF. Для других действий значение LF будет равно значению LS их непосредственного предшественника.

Для расчёта LS пользуйтесь следующей формулой:

LS = LF — Длительность

Для задачи испытаний и ввода бака в эксплуатацию значение LF равно 54, а LS равно 50 (54 — длительность 4 дня). Для задачи сборки бака значение LF также равно 50, а LS равно 35 (50 — длительность 15 дней). Данный метод расчёта можно применить для оставшихся элементов диаграммы.

Для проверки правильности вычислений согласно технике расчёта назад посмотрите на значение LS (самое позднее время начала) первого действия (Действие 1), оно должно равняться 0.

Вот так выглядит диаграмма после реализации техники расчёта вперёд/назад:

 

 

 

Два правила, которые необходимо запомнить для техники расчёта вперёд/назад

Если выполняется расчёт вперёд и существует несколько совместимых задач (несколько задач переходят в одну задачу), необходимо использовать формулу для техники расчёта вперёд в каждой точке входа и применять самое большое значение.

Если выполняется расчёт назад и существуют совместимые задачи, необходимо использовать формулу для расчёта в каждой точке входа и применять наименьшее значение.

Как вычислить запас и колебания времени на экзамене на получение степени PMP?

После того, как стали известны значения ES и LS для каждой работы, можно вычислить запас времени (или колебания).

Временной запас, также называемый колебанием времени, каждой задачи — это разница по времени между самым ранним и самым поздним временем начала выполнения действия. Критические действия (действия на критическом пути) всегда имеют нулевой временной запас.

Временной запас можно вычислить исходя из значений, найденных по технике расчёта вперёд/назад с помощью следующих формул:

Временной запас = LF — EF

Временной запас = LS — ES

Они понадобятся вам для определения временного запаса действий на экзамене на получение степени PMP. Если вы не уверены в том, какие действия лежат на критическом пути, то можете вычислить временной запас для каждого из них. При этом временной запас для задач, лежащих на критическом пути, всегда будет равен нулю.

На рисунке внизу показаны значения временного запаса для каждой задачи. Из рисунка следует, что четыре задачи на критическом пути обладают нулевым временным резервом: разработка конструкции бака, сооружение основания для бака, сборка бака и испытания и ввод бака в эксплуатацию.

 

 

Основные определения метода критического пути для экзамена на получение степени PMP

Ниже приведены наиболее важные определения, относящиеся к методу критического пути, которые необходимо знать при сдаче экзамена на получение степени PMP.

  • Метод критического пути — это пошаговая методика управления проектами, применяемая в планировании процессов, которая определяет критические и некритические задачи, предотвращая проблемы со сроками и ограничивающими факторами.
  • Длина пути удалённой задачи критического пути DRAG (Devaux’s Removed Activity Gauge): — временной интервал, который добавляет к длительности проекта действие на критическом пути. Или, иными словами, временной отрезок, на который сократится выполнение проекта, если длительность выполнения действия на критическом пути станет равной нулю.
  • Коэффициент критичности — используется при анализе рисков и показывает, сколько раз определённая задача была на критическом пути во время анализа. Задачи с высоким коэффициентом критичности с большей долей вероятности способны привести к задержкам в проекте, так как они чаще оказываются на критическом пути.
  • Самое раннее время начала — это самое раннее время, в которое можно начать выполнение задачи после того, как завершена предыдущая связанная с ней задача.
  • Самое раннее время окончания — это самое ранее время, в которое можно начать выполнение задачи, плюс время, необходимое на ее выполнение.
  • Самое позднее время окончания — это самое позднее время, в которое можно завершить действие без задержки всего проекта.
  • Самое позднее время начала — это самое позднее время окончания минус время, необходимое для завершения действия.
  • Полный запас времени — отрезок времени, на который относительно даты раннего начала может быть задержана задача и который не повлечёт за собой задержку выполнения всего проекта.
  • Свободные колебания времени — отрезок времени, на который может быть задержана задача без задержки даты раннего начала любой следующей непосредственно за ней задачи.
  • Расчёт вперёд — расчёт дат раннего начала или раннего окончания всех действий в методе критического пути.
  • Расчёт назад — расчёт дат позднего окончания и дат позднего начала для всех задач в методе критического пути.
  • Сетевая диаграмма — схематическое представление зависимостей между задачами по проекту, всегда изображаемое слева направо и отображающее порядок реализации проекта.
  • Анализ сети — процесс разбивки сложного проекта на компоненты (задачи, длительности и так далее) и изображение их таким образом, чтобы отобразить взаимозависимости и взаимосвязи между ними.

Млечный Путь — все статьи и новости

Млечный Путь — галактика (от греч. galaktikos — «млечный, молочный»), в которой находится Земля. Относится к спиральным галактикам с перемычкой, у которых спиральные рукава закручиваются не к центру, а к концам перемычки — яркого звездного отрезка, проходящего через центр и заканчивающегося на рукавах. Вместе с Галактикой Андромеды, Галактикой Треугольника и несколькими десятками карликовых галактик-спутников Млечный Путь образует Местную группу галактик, которая в свою очередь входит в Сверхскопление Девы.

Млечный Путь представляет собой плоский диск диаметром около ста тысяч световых лет и толщиной в 1-3 световых года. Содержит по разным оценкам от 200 до 400 миллиардов звезд. Состоит из пяти основных рукавов, размер которых варьируется от 10 до 15 тысяч световых лет: Лебедя, Персея, Ориона, Стрельца и Центавра (Солнце находится с внутренней стороны рукава Ориона). Рукава упираются в звездное кольцо, называемое Кольцом в пять килопарсек, которым окружена перемычка длиной, предположительно, 27000 световых лет. Вблизи центра Галактики имеется сверхмассивная черная дыра в 4,3 млрд масс Солнца. В 2016 году японские астрофизики обнаружили в 200 световых годах от центра еще один объект — предположительно, вторую черную дыру массой в 100 000 масс Солнца. Для центральных участков Галактики характерна сильная концентрация звезд, расстояния между которыми в десятки и сотни раз меньше, чем в окрестностях Солнца.

Диск Галактики окружает сферическое гало, состоящее из старых звезд и шаровых скоплений. Возраст населения гало превышает 12 млрд лет и считается возрастом Млечного Пути. Также в несветящейся части гало сконцентрировано большое количество темной материи.

Впервые предположение о том, что Солнечная система входит в галактическую структуру, высказал в XVII веке Уильям Гершель. В 20-х годах прошлого столетия было доказано, что Галактика не единственна во Вселенной. Долгое время считалось, что она относится к обычным спиральным галактикам, и только в 1980-х годах было высказано предположение, что она представляет собой спиральную галактику с перемычкой.Это предположение было подтверждено в 2005 году космическим телескопом Спитцера, который показал, что центральная перемычка нашей галактики действительно существует и является большей, чем считалось ранее.

Фото: ForestWander/Wikimedia Commons

Что такое Путь Покупателя: Определение, Рекомендации — Определение

Путь покупателя (англ. buyer journey) — это маршрут потенциального клиента, который начинается с выявления проблемы и заканчивается ее решением через приобретение продукта бренда. Чтобы конвертировать пользователя в покупателя, необходимо привлечь его внимание, ответить на поставленные вопросы и побороть возможные возражения.

Продуманный путь покупателя помогает выстраивать долгосрочные взаимоотношения с аудиторией и создавать позитивный имидж бренда. На его основании компании разрабатывают релевантный контент для удовлетворения конкретных потребностей потенциальных клиентов.

Этапы пути покупателя

  1. Первый этап — осведомление
  2. Второй этап — рассмотрение
  3. Третий этап — принятие решения

Маркетологи выделяют три основных этапа пути покупателя: осведомление, рассмотрение и принятие решения. Клиенты проходят через каждый из них.

Трехуровневая модель — это классика маркетинга. Однако, в зависимости от специфики работы и ниши компании количество этапов может быть намного больше. Чем детальнее проработан путь покупателя, тем больше у вас есть информации о пользователе. Эти данные помогают повысить эффективность маркетинговой стратегии, умножить продажи и увеличить лояльность.

Давайте представим, что есть две похожие компании, которые продают зоотовары. Предположим, каждая из них имеет хорошо проработанный сайт с информативными описаниями и реализует исключительно сертифицированные продукты. На первый взгляд ни одна из них не обладает явным преимуществом. Однако, у первой компании процент продаж выше, чем у другой.

Почему? Просто владелец провел тщательный анализ целевой аудитории и увидел, что при выборе товара клиенты чаще всего полагаются на отзывы других людей. Так в пути покупателя появился четвертый уровень “убеждение”. Компания сделала больший акцент на отзывах к каждому продукту, что и стало ее преимуществом.

Чтобы лучше понять путь покупателя, давайте рассмотрим каждый из трех этапов классической модели более подробно. В качестве примера ниже будет проанализирован процесс покупки товаров для домашнего питомца.

Первый этап — осведомление

Предположим, девушка Мария не смогла пройти мимо бездомного котенка и забрала его к себе. Раньше у неё не было домашних животных, поэтому она ничего не знает об уходе за ними. Чтобы стать хорошей хозяйкой для маленького друга, Мария принялась за поиск информации о его питании и содержании.

На этапе осведомления клиенты начинают искать ответы на свои вопросы в сети. Задача бренда — предоставить пользователю максимально полезный, образовательный контент. Чтобы потенциальный покупатель среди десятков других брендов нашел именно ваш, оптимизируйте сайт для таких поисковых систем как Google, Yandex и так далее.

Используйте контекстную рекламу, чтобы продвигать возможные решения и мотивировать пользователей к переходу на следующий уровень.

Второй этап — рассмотрение

Так как Мария никогда раньше не имела питомца, она хочет узнать как можно больше о его содержании. Ее интересует все, начиная от ухода за котенком и заканчивая выбором корма.

На этапе рассмотрения предоставьте потенциальным покупателям практические видеоролики и инструкции. Объясните, почему стоит приобрести ваш продукт и в чем его преимущество. Предоставьте ссылки на хорошо структурированные страницы товаров для их изучения. Так вы переведете пользователя на следующий этап.

Третий этап — принятие решения

Во время принятия решения Мария уже знает, какому корму стоит отдать предпочтение, какие принадлежности для ухода и игрушки стоит приобрести. После изучения информации и стоимости необходимых товаров в разных магазинах, девушка готова сделать выбор.

Чтобы пользователь стал вашим клиентом, убедитесь, что процесс оформления заказа в интернет-магазине проходит гладко. Отправьте покупателю письмо подтверждения заказа, а затем email-уведомление о статусе доставки.

Конечно, покупка не означает, что путь покупателя закончен. Если вы будете тщательно работать над построением долгосрочных взаимоотношений, предлагать релевантный контент, разрабатывать программы лояльности, то клиенты будут возвращаться к вам снова и снова.

Чтобы четко понимать, через какие этапы проходят ваши клиенты, нужно разработать карту пути клиента (customer journey map).

Карта пути клиента — это визуализация процесса, через который проходит клиент, сотрудничая с вашей компанией. Она нужна для того, чтобы понять, как достичь поставленных целей. Карта пути начинается с самого первого контакта с вашим брендом. Она помогает увидеть, что мотивирует пользователя обратиться именно к вам, автоматизировать все потенциальные сценарии для получения высоких результатов.

Как разработать карту пути покупателя

  1. Разработайте портрет покупателя
  2. Проанализируйте поведение целевой аудитории
  3. Совершенствуйте контент
  4. Автоматизируйте процессы
  5. Используйте CRM-систему
  6. Мотивируйте к дальнейшим взаимоотношениям

Необходимо встать на место клиента и посмотреть на проблему и поиск решения его глазами. Поэтому, следуйте рекомендациям.

  • Разработайте портрет покупателя. Изучите его интересы и потребности. Узнайте, какие препятствия могут встать на пути покупателей перед приобретением продуктов или услуг бренда. Узнайте возраст, пол, город проживания клиентов. Это откроет возможности для персонализации и сегментации.
  • Проанализируйте поведение целевой аудитории. Выделите общие закономерности поведения пользователей с помощью Google Analytics или статистики email кампаний. Обратите особое внимание на этап, где клиенты отсеиваются.
  • Совершенствуйте контент. Делайте его более качественным, добавляйте социальные доказательства и положительные отзывы, используйте информативные описания характеристик вашего продукта. Спросите у службы поддержки, какие вопросы люди задают чаще всего и создайте раздел на сайте с ответами на них.
  • Автоматизируйте процессы. Создавайте email цепочки, чтобы отправлять follow-up письма, делиться образовательным контентом. Разрабатывайте кампании, которые будут продвигать пользователей с одного этапа на другой. Отправляйте серию приветственных писем после первого контакта с пользователем.
  • Используйте CRM-систему. С её помощью вы сможете отслеживать путь каждого вашего клиента. CRM от SendPulse позволяет хранить личную информацию о покупателе, историю его взаимоотношений с брендом, принимать заказы, контролировать ход сделки, запускать маркетинговые кампании на одной платформе и совершенно бесплатно. Так вы сможете создать эффективную воронку продаж и ускорить процесс закрытия сделки.
  • Мотивируйте к дальнейшим взаимоотношениям. Не оставляйте пользователя после покупки. Делитесь релевантным контентом через email, SMS, чат-ботов и другие удобные для аудитории каналы коммуникации.

Обновлено: 09.04.2021

Оцените, насколько полезна статья «Путь покупателя»

Оценка: 5 / 5 (6)

Глава 1. Путь, перемещение, скорость.

Движение с постоянной скоростью. Относительность движения

В рамках этой темы необходимо знать ряд простых определений, понимать логику определения скорости и закона сложения
скоростей.

Перемещением тела называется вектор, связывающий начальное и конечное положение тела, а
пройденным путем — длина траектории.

Поэтому величина(или модуль) перемещения — это расстояние от конечной до начальной точки по прямой, а путь — расстояние траектории тела. В задаче 1.1.1 пройденный телом за четверть периода путь — длина четверти окружности , перемещение — (см. рисунок), правильный ответ — 3.

Скорость тела определяется как отношение перемещения тела ко времени , затраченному на это перемещение


(1.1)

Для прямолинейного движения в одном направлении для величины вектора скорости получаем из (1.1)


(1. 2)

где — путь, пройденный за время . Если определение (1.1) приводит к одной и той же величине для любого интервала времени , то скорость тела есть величина постоянная, а такое движение называется равномерным (задача 1.1.2 — ответ 4). В этом случае согласно (1.1) и (1.2) перемещение и пройденный путь линейно зависят от времени и . По этой причине линейно зависят от времени и координаты тела в любой системе координат. Поэтому графиком зависимости координат тела от времени для равномерного движения является прямая (задача 1.1.3 — ответ 1). Как следует из (1.1), (1.2), наклон этой прямой определяется скоростью: чем больше скорость, тем «круче» наклонен график зависимости координаты тела от времени к оси времени. Поэтому в задаче 1.1.4 на каждом из интервалов времени — от 0 до 1 с, от 1 до 2 с, от 2 до 3 с и от 3 до 4 с движение тела будет равномерным, а самой большой скорость тела будет в интервале времени от 3 до 4 с, в котором наклон графика максимален (ответ 4).

В задаче 1.1.5 нужно по графику зависимости координаты тела от времени найти его скорость. Это можно сделать так. Перемещение тела внутри каждого из интервалов времени — 0–1, 1–2 и
2–3 с — разность координат тела вначале и в конце этого интервала. Поэтому из графика находим

Таким образом, скорость тела равна 2 м/с внутри интервала времени 1–2 с (ответ 2).

Задача 1.1.6 посвящена размерности скорости. Из определения заключаем, что размерность скорости есть

И, следовательно, размерностью скорости могут быть

(или любые другие отношения единиц расстояний и времени). Для пересчета скорости из одних единиц в другие нужно выразить расстояние и время в требуемых единицах. Например, в задаче 1.1.6 имеем

(правильный ответ — 3).

При движении с постоянной скоростью определения (1. 1) или (1.2) могут быть применены к любым этапам движения. Например, в задаче 1.1.7 можно из данных о движении жука вдоль периметра прямоугольника найти его скорость (=14/7=2 см/с), а затем использовать ее для описания движения жука вдоль диагонали (длина которой составляет 5 см): 1=5/2=2,5 с (правильный ответ 2).

Аналогичные соотношения используются в задаче 1.1.8. Рассматривая движение автомобиля на одной трети пути, получаем , где  — расстояние между городами. А на оставшихся двух третях (с учетом трехкратного увеличения скорости) 1. Поэтому полное время движения равно (ответ 1).

В задаче 1.1.9 следует использовать следующее свойство графика зависимости проекции скорости тела на некоторую ось от времени: площадь под этим графиком есть проекция перемещения тела на рассматриваемую ось. Причем площадь под участками графика, лежащими выше оси времени, нужно считать положительной, ниже оси времени — отрицательной. Если же все площадь под всеми участками графика считать положительной, площадь под графиком скорости дает пройденный телом путь. Находя площадь под данным в условии графиком, получаем

(ответ — 4).

Важным физическим законом, знание которого часто проверяется на едином государственном экзамене по физике, является закон сложения скоростей. Этот закон утверждает, что скорости одного и того же тела по отношению к разным системам отсчета связаны соотношением


(1.3)

Здесь и  — скорости тела относительно первой и второй системы отсчета,  — скорость второй системы отсчета относительно первой. Закон сложения скоростей является векторным. Это означает, три вектора , и образуют треугольник векторного сложения, и соотношение между величинами скоростей , и  — такое же, как и между длинами сторон треугольника. Углы этого треугольника равны углам между направлениями скоростей , и .

Примеры треугольников сложения скоростей приведены на рисунке, причем на среднем и правом рисунке приведены примеры «треугольников» скоростей в случаях, когда скорость тела в системе 2 и скорость системы 2 относительно системы 1 направлены одинаково (средний рисунок) и противоположно (правый рисунок). Из этих рисунков следует, что скалярное соотношение, аналогичное (1.3) для величин скоростей , справедливо только, если векторы и направлены одинаково (средний рисунок). Если же векторы и направлены противоположно, для значений скоростей справедливо соотношение (или наоборот , если  — правый рисунок. Из этих рассуждений ясно, что поскольку в задаче 1.1.10 векторы скорости пассажира относительно поезда и поезда относительно земли направлены одинаково, скорость пассажира относительно земли равна (правильный ответ — 2). В задаче 1.2.1 ситуация обратная — вектор скорости первой машины относительно земли и второй машины относительно земли направлены противоположно. Поэтому , направлен вектор на север — правильный ответ 4.

В задаче 1.2.2 эти идеи применяются к движению лодки по и против течения. Из закона сложения скоростей заключаем, что при движении лодки по течению ее скорость относительно земли равна , при движении против течения — ( — скорость лодки в стоячей воде,  — скорость течения). Отсюда находим, что при движении лодки по течению, ее скорость относительно земли 15 км/ч, а при движении против течения — 5 км/ч. Поэтому время движения между городами и по течению втрое больше времени движения лодки между этими городами против течения (ответ — 2).

Все следующие задачи этой главы являются более сложными, поскольку в них рассматривается движение не одного, а двух тел, а закон сложения скоростей используется в случаях, когда векторы скоростей не направлены вдоль одной прямой. В задаче 1.2.3 встреча тел происходит в такой точке, что расстояния, пройденные первым и вторым телом, отличаются втрое (так как в три раза отличаются скорости тел). Поэтому при выходе из точки тела встретятся в такой точке , что длины дуг отличаются в три раза. Следовательно, угол  — прямой, и длина отрезка равна . (ответ 4).

Если два тела, начав движение одновременно, движутся навстречу друг другу (задача 1.2.4), то время встречи тел можно найти следующим образом. Так как тела двигались до встречи одинаковое время, они прошли расстояния и , сумма которых равна первоначальному расстоянию между телами . Поэтому (ответ 2). Отметим, что данные в условии задачи ответы 3 и 4 имеют неправильную размерность — 1/с и потому могут быть отброшены сразу.
Задача 1.2.5 решается с помощью таких соображений: время движения первого пешехода между городами , второго — , встречи пешеходов (см. предыдущую задачу). Отсюда

Сокращая в этой формуле величину , получаем

или ч (правильный ответ — 1).

В задаче 1.2.6 начальное и конечное положения вагона и человека показаны на правой и левой частях рисунка.

Отсюда заключаем, что разность перемещений вагона и человека равна длине вагона . Поэтому время, через которое провожающий окажется около конца вагона, определяется из соотношения . Из этой формулы находится время, а затем и расстояние, пройденное провожающим (ответ 1). Отметим, что ответы 3 и 4 могли быть отброшены сразу, поскольку не описывают случай одинаковых скоростей. Действительно, при одинаковых скоростях вагон никогда не обгонит провожающего, и расстояние, пройденное при «обгоне» провожающим, должно обратиться в бесконечность. Другими словами, ответ должен содержать нуль в знаменателе при .

Задача 1.2.7 посвящена вычислению средней скорости движения на некотором пути, которая определяется как отношение этого пути к затраченному времени. Если расстояние между городами и равно , то полное время движения между городами складывается из времен, затраченных на первую и вторую половины пути

Отсюда находим км/ч (правильный ответ — 3).

В задачах 1.2.8–1.2.9 закон сложения скоростей рассматривается в ситуациях, когда векторы , и направлены не вдоль одной прямой. В этом случае необходимо использовать закон сложения скоростей в векторной форме (1.3). Когда человек в поезде идет перпендикулярно направлению его движения (задача 1.2.8), треугольник сложения скоростей (1.3) имеет вид, показанный на рисунке.

Здесь  — вектор скорости поезда относительно земли,  — вектор скорости человека относительно поезда, который по условию направлен перпендикулярно вектору . Поэтому согласно закону сложения скоростей вектор скорости человека относительно земли представляет собой гипотенузу прямоугольного треугольника, катетами которого являются векторы и (см. рисунок). Следовательно, величину скорости человека относительно земли можно найти по теореме Пифагора (ответ 3).

Задачи 1.2.9. и 1.2.10 удобнее решать, переходя из той системы отсчета, в которой задача поставлена (в системе отсчета, связанной с землей) в некоторую другую систему, в которой рассматриваемое явление является более простым. При переправе через реку (задача 1.2.9) скорость лодки относительно земли зависит от траектории — на траекториях, направленных под острыми углами к течению, скорость лодки больше, чем на траекториях, на которых угол между скоростью лодки и скоростью течения — тупой. Поэтому время переправы по самой короткой траектории (перпендикулярной берегам) не является минимальным. Траекторию с минимальным временем переправы легко найти в системе отсчета, связанной с водой. В этой системе отсчета вода покоится, и, следовательно, минимальное время переправы достигается на такой траектории, на которой вектор скорости лодки относительно воды перпендикулярен берегам реки. Поэтому вектор скорости лодки относительно земли на этой траектории наклонен под углом к течению (см. рисунок). Под таким углом к берегу и расположена траектория, на переправу по которой лодка затрачивает минимальное время (правильный ответ — 1).

В задаче 1.2.10 рассматривается движение трех тел. В системе отсчета, связанной с землей ответ неочевиден. Быстрый катер дольше уплывет от лодки, но будет двигаться быстрее и при обратном движении, медленный — наоборот. Однако если перейти в систему отсчета, связанную с водой, решение очень несложно. В этой системе отсчета плот покоится, каждый катер при движении от плота и к плоту движется с одинаковой скоростью. Поэтому каждый катер вернется к плоту через то же самое время после разворота, в течение которого он двигался от плота. Следовательно, катера вернутся одновременно (ответ 3).

Сахарный диабет 2 типа и метаболический синдром: молекулярные механизмы, ключевые сигнальные пути и определение биомишеней для новых лекарственных средств | Дедов

СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ

Проблема борьбы с сахарным диабетом 2 типа (СД2) чрезвычайно актуальна, но лекарственная терапия этого заболевания остается все еще недостаточно эффективной. Во многом это связано с разнообразием факторов риска и механизмов развития инсулиновой резистентности (ИР) – первичного звена в патогенезе СД2, а также недостаточностью средств ее клинической диагностики. ИР проявляется как устойчивость клеток к действию инсулина и возникает из-за нарушения механизмов проведения в них инсулинового сигнала. Несмотря на большой прогресс, достигнутый в понимании этих механизмов, многие важные детали остаются неясными, препятствуя созданию лекарственных средств направленного действия.

Следующее за ИР развитие событий в патогенезе СД2 включает усиление секреции инсулина как ответную реакцию организма на недостаток его действия. Однако длительная гиперинсулинемия ведет к дисфункции β-клеток поджелудочной железы и снижению синтеза инсулина на фоне персистирующей ИР. Как следствие, инсулинзависимый транспорт глюкозы из кровотока в клетки мышечной и жировой тканей окончательно нарушается, в печени усиливаются синтез глюкозы и, соответственно, ее секреция в кровоток. Развивается стабильная гипергликемия, при которой глюкоза и продукты ее обмена, несущие химически активные альдо- и кетогруппы, воздействуют на белки и клетки плазмы крови, а также на сосудистый эндотелий, физически модифицируя и нарушая их функции.

Состояние, задолго предшествующее развитию СД2, предиабет. В это понятие входят такие нарушения углеводного обмена, как нарушение гликемии натощак и нарушение толерантности к глюкозе. На этом этапе возможно предотвращение патологических изменений и восстановление чувствительности клеток-мишеней к инсулину. В связи с этим ранняя диагностика ИР имеет большое практическое значение. Наличие ИР возможно определить или на молекулярном уровне по специфическим маркерам ИР, или на системном уровне с помощью гиперинсулинемического эугликемического клэмпа (ГЭК). Оба подхода инвазивны, длительны, трудо- и ресурсоемки, требуют аппаратных средств и отлаженных протоколов. При этом ГЭК все чаще используется для оценки ИР, тогда как молекулярные маркеры ИР не определены в эксперименте и не верифицированы в клинике.

Молекулярные маркеры ИР следует искать среди компонентов инсулинового каскада, которые демонстрируют снижение активации инсулином в условиях ИР. Объектом анализа должны быть ткани-мишени инсулина (печень, мышечная или жировая ткань), что, соответственно, диктует необходимость работы с биопсийным материалом и на практике существенно осложняет проведение такого анализа. Инсулиновый каскад включает рецептор, субстрат инсулинового рецептора (белок IRS), PI3-киназный каскад и систему активации глюкозного транспортера Glut-4 [1]. Протеинкиназа Akt служит ключевой мишенью PI3-киназного каскада. Она фосфорилирует белок AS160 (Akt substrate of 160 kDa), который регулирует выход Glut-4 на клеточную мембрану и транспорт глюкозы в клетку. Тирозиновое фосфорилирование инсулинового рецептора и его субстрата IRS определяет активность инсулинового каскада, а инсулинзависимое, сайт-специфическое фосфорилирование Akt и AS160 – показатель его активности. Эти параметры можно измерять в лизатах клеток или гомогенатах тканей. Нарушение активности инсулинового каскада связано с сериновым фосфорилированием IRS под действием ряда ферментов в условиях, совокупно обозначаемых как факторы риска развития ИР.

Основными факторами риска ИР считаются дислипидемия и ожирение, воспаление, стресс эндоплазматического ретикулума (ЭПР) и оксидативный стресс [1]. Несколько особняком следует выделить липодистрофию, которая тесно связана с ИР и СД2, но многие детали и механизмы этой взаимосвязи остаются пока неизвестными. За исключением липодистрофии, все эти условия провоцируют латентное воспаление жировой ткани за счет ее гипертрофии и гипоксии, инфильтрации макрофагами с их последующим переходом в воспалительный фенотип и секрецией спектра воспалительных цитокинов [2]. Эти цитокины запускают в адипоцитах воспалительные сигнальные каскады с участием NF-κB, IKK, JNK и других киназ [3]. Последние используют IRS как один из субстратов, фосфорилируя его по нескольким сериновым остаткам, переводя в неактивное состояние и прерывая передачу сигнала по инсулиновому каскаду [4–8]. Наряду с цитокинами, провоспалительным действием обладают также свободные жирные кислоты (СЖК), уровень которых сильно повышен при пищевой перегрузке и ожирении. СЖК связываются с толл-подобным рецептором TLR4 на адипоцитах, запускающим тот же воспалительный каскад с участием NF-κB, IKK и JNK. В итоге в адипоцитах усиливается сериновое фосфорилирование IRS и инсулиновый каскад выключается [9, 10].

ИР тесно связана с пищевой перегрузкой и ожирением, о чем свидетельствует феномен обращения симптомов СД2 и восстановления чувствительности к инсулину после бариатрических операций. Поэтому моделирование условий дислипидемии путем обработки культивируемых адипоцитов СЖК является принципиальным подходом при поиске маркеров ИР в эксперименте. Чувствительность каскада к инсулину определяется в этих условиях стандартно, по усилению сайт-специфического фосфорилирования IRS, Akt или AS160 при воздействии инсулина.

Эндотелий сосудов не является классически инсулинзависимым, но служит первичной мишенью инсулина. Дисфункция эндотелия опосредует связь СД2 с сердечно-сосудистыми осложнениями. В условиях гипергликемии химически активная глюкоза и продукты ее обмена, такие как глиоксаль и метилглиоксаль, оказывают повреждающее воздействие на белки плазмы и клеток крови, а также гликируют белки сосудистого эндотелия [11]. Вместе с малоновым диальдегидом, накапливающимся в результате перекисного окисления избыточных липидов на более ранних стадиях патогенеза СД2, эти соединения обеспечивают развитие оксидативного и карбонильного стресса, нарушающих функции эндотелия. Дисфункция эндотелия проявляется в снижении его барьерных свойств, синтеза главного вазорелаксанта, оксида азота (NO), и усилении синтеза мощного вазоконстриктора, эндотелина-1 (ЭТ-1). Вместе с тем молекулярные мишени глюкозы и тонкие механизмы дисфункции эндотелия при СД2 остаются не до конца выясненными.

Циркулирующий инсулин поддерживает барьерную функцию эндотелия, активируя синтез NO по механизму, идентичному активации входа глюкозы в жировые и мышечные клетки. Параллельно активируя Erk1/2 МАР-киназный каскад, инсулин контролирует также синтез ЭТ-1, тем самым влияя на тонус сосудов. В условиях ИР, гиперинсулинемии и дисфункции эндотелия действие инсулина нарушается, снижается вазорелаксирующая активность NO, усиливается констрикторное влияние ЭТ-1 и увеличивается проницаемость эндотелиального барьера. Изменяется проникновение самого инсулина сквозь эндотелий и его доступность для мышечных и жировых клеток, что вносит дополнительный вклад в изменение инсулинзависимого захвата глюкозы этими клетками из кровотока. Таким образом, нарушение барьерной функции эндотелия может являться одним из факторов, усугубляющих гипергликемию и потенцирующих развитие сосудистых осложнений СД2. Вместе с тем мало известно о том, для какого этапа патогенеза СД2 характерны эти изменения и что происходит с эндотелием сосудов на ранних этапах дислипидемии и предиабета.

Стресс ЭПР является одним из факторов риска ИР. Стресс ЭПР возникает как реакция клеток на избыточное количество белков, их неправильное сворачивание и накопление в ЭПР [12]. Как правило, эта ситуация возникает при избытке поступающих в клетку пищевых ресурсов. Ретикулярный шаперон Grp78 отвечает за рефолдинг белков на ранних стадиях стресса ЭПР, обеспечивая защиту клеток от апоптоза. При стрессе и других неблагоприятных воздействиях также увеличивается уровень малых белков теплового шока (sHSP) [13], препятствующих развитию стресса ЭПР. Такие sHSP, как HspB1, HspB5 и HspB6, обладают выраженной антиапоптотической активностью [14], а HspB1 влияет на активность протеасом и стресс ЭПР [15]. Повышение экспрессии HspB1 улучшает инсулиновую сигнализацию и препятствует активации апоптотических протеинкиназ у тучных пациентов [16]. В ряде случаев механизмы действия шаперонов ретикулума и sHSP совпадают. И те, и другие могут участвовать в регуляции синтеза белка, влияя на активность фактора инициации трансляции elF2a [14]. sHSP легко подвергаются гликированию. При этом изменяются структура, свойства и антиапоптотическая активность sHSP [17, 18]. Однако полученные результаты достаточно противоречивы, касаются только двух белков – HspB1 и HspB5 и мало апробированы в клеточных моделях.

Транскрипционная активность и адипогенная дифференцировка играют важную роль в патогенезе СД2. Избыточное потребление пищи при малоактивном образе жизни ведет к развитию ИР как адаптивной реакции вследствие перегрузки существующих жировых депо. Многие сахароснижающие препараты, используемые для терапии СД (тиазолидиндионы, производные сульфонилмочевины, глиниды, инсулин), активируют ключевой регулятор адипогенной дифференцировки PPARγ, вызывая увеличение массы тела за счет образования новых жировых депо [19]. Однако пилотный анализ инсулиновых каскадов клетки показывает возможность селективного воздействия на рост и деление клеток без одновременной индукции липо- и адипогенеза. Потенциальным кандидатом является транскрипционный фактор Рrер1 TALE-семейства гомеобоксных белков. Рrер1 не только регулирует активность PPARγ, но также усиливает экспрессию глюкозного транспортера Glut4 и чувствительность к инсулину [20–22].

Стимуляция дифференцировки преадипоцитов жировой ткани в клетки бурого и «бежевого» жира рассматривается как многообещающая альтернатива фармакологической терапии СД2. Известно, что бурый и «бежевый» жир обладают гиполипидемическим и гипогликемическим свойствами. Их клетки имеют разобщающий механизм, способствующий утилизации жиров и глюкозы без получения энергии и, следовательно, не подавляемый избытком этих пищевых ресурсов. Его ключевой участник – белок UCP-1, или термогенин. Он разобщает дыхательную цепь, снижает потенциал митохондрий и синтез в них АТФ. Как следствие, бурые и «бежевые» адипоциты могут сжигать жиры, переводя их энергию в тепло. Экспрессию термогенина и дифференцировку жировых клеток-предшественников в «бежевые» адипоциты контролирует локальный гормон ирисин [23]. Ирисин образуется из белка-предшественника Fndc5, экспрессия которого находится под контролем транскрипционного фактора PGC1a [24]. По нашим данным, экспрессию PGC1a, в свою очередь, контролирует Рrер1. Таким образом, Рrер1 может регулировать образование бурого жира и быть потенциальной мишенью для активации термогенеза.

Бурая жировая ткань активно изучается в последнее десятилетие [25–30], а «бежевые» адипоциты открыты лишь в 2012 г. [31, 32]. Визуализировать бурую жировую ткань впервые стало возможным при применении ПЭТ-КТ с 18-фтор-дезоксиглюкозой (18FDG) [33]. В последние годы в качестве альтернативного подхода успешно используется МР-спектроскопия [34]. Разработка этих подходов позволит прослеживать эффективность направленной жировой дифференцировки в бурый и «бежевый» жир у пациентов с СД2 в рамках персонализированной медицины.

Целью данного комплексного исследования было выяснение механизмов развития и новых способов диагностики ИР, определение дисфункции эндотелия как фактора риска сердечно-сосудистых осложнений при СД2, а также поиск биомишеней для новых антидиабетических препаратов.

КЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА ИНСУЛИНОВОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ

На современном этапе наибольшее внимание уделяется таким методам количественной оценки действия инсулина, как ГЭК и математические модели на основе внутривенного (минимальная модель, FSIGTT) и перорального (OSIG) глюкозотолерантного теста или определение глюкозы и инсулина натощак (с вычислением целого ряда индексов, в том числе HOMA, QUICKI, Matsuda и др.). Считается, что использование различных индексов возможно в крупных эпидемиологических исследованиях и мало применимо для индивидуальных измерений [35].

ГЭК признан основным методом диагностики ИР и имеет ряд преимуществ, в частности, возможность оценки чувствительности к инсулину без риска гипогликемии и последующего выброса контринсулярных гормонов, без влияния эндогенного инсулина и колебаний уровня гипергликемии. Помимо этого, ГЭК совместим с инновационными методами исследования метаболизма (непрямая калориметрия, биопсия тканей, позитронно- эмиссионная томография и др.), однако этот метод достаточно трудоемкий и дорогостоящий, что ограничивает его применение в широкой клинической практике [36].

С целью усовершенствования диагностики ИР мы провели детальное сравнение ГЭК и HOMA-ИР. В исследовании участвовали пациенты с впервые выявленным СД2 или предиабетом в сопоставлении с контрольной группой здоровых добровольцев без нарушений углеводного обмена. По данным ГЭК значения М-индекса составили >7,0 мг/кг/мин в группе контроля (пациенты без нарушения углеводного обмена с нормальной чувствительностью к инсулину). В группе впервые выявленного СД2/предиабета М-индекс варьировал от 0–2 мг/кг/мин (2 случая, выраженная ИР) до 2–4 мг/кг/мин (9 случаев, умеренная ИР) и 4–6 мг/кг/мин (4 случая, слабо выраженная ИР). Таким образом, два этих метода оценки ИР дают сходные, но несовпадающие результаты. Они показывают, что ГЭК более точен при количественной оценке ИР. Дополнительные исследования необходимы, чтобы понять, насколько ГЭК пригоден для определения предиабета как состояния, при котором возможна эффективная ремиссия метаболических нарушений в патогенезе СД2.

В ходе проведенных исследований на обширной группе пациентов было выявлено, что ИР в общем и липодистрофия в частности могут встречаться при многих эндокринных и аутоиммунных заболеваниях. Так, было обнаружено, что частота нарушений углеводного обмена (предиабета и манифестного сахарного диабета) составляла 55% у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга и 38% у пациентов с акромегалией. Болезнь Иценко-Кушинга и акромегалия характеризуются высокой степенью ИР, как минимум в 8 раз превышающей значения для общей популяции. Поскольку наиболее существенными факторами риска развития нарушений углеводного обмена у пациентов с СД вторичного генеза являются ИР и гиперглюкагонемия, то пациентам с данными заболеваниями необходима оценка ИР с помощью ГЭК. Кроме того, впервые были описаны ИР и липодистрофия как проявления аутоиммунного полигландулярного синдрома 1 типа (АПС1) – моногенного аутоиммунного заболевания, развившегося вследствие гомозиготной мутации в гене AIRE с.760>Т p.R257X. Данное наблюдение является первым и на сегодняшний день единственным в мире случаем развития генерализованной липодистрофии у пациента с АПС1 [37]. Данное наблюдение свидетельствует о необходимости проведения теста на наличие ИР у пациентов с аутоиммунными заболеваниями.

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МАРКЕРЫ ИНСУЛИНОВОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ

Нарушение инсулинового каскада при активации ИР состоит в снижении инсулинзависимого фосфорилирования участников и мишени этого каскада, необходимого для их активации. Логично, что эти показатели могут служить молекулярными маркерами ИР. Для того чтобы проверить эту гипотезу и удостовериться в сходстве таких изменений при ИР различного генеза, мы использовали стандартную модель линейных адипоцитов 3Т3L1. Эти клетки поддерживаются в культуре как предшественники (рис. 1А) и дифференцируются в адипоциты непосредственно перед экспериментом. Зрелые адипоциты (рис. 1Б) отличаются наличием жировых капель, выявляемых специальными красителями, и представляют собой переживающую культуру. В них полностью представлен инсулиновый каскад (рис. 1В), активацию которого последовательно отражают фосфорилирование белка IRS по тирозину Tyr-612, киназы Akt по двум остаткам треонина Thr-308 и серина Ser-473, и белка AS160 (субстрата Akt с массой 160 кДа) по остатку серина Ser-318. Именно последний регулирует выход на поверхность клетки глюкозного транспортера Glut-4. Сайт-специфический анализ фосфорилирования этих белков до и после кратковременной обработки клеток инсулином показывает степень активации этих белков и каскада в целом.

Рис. 1. Определение молекулярных маркеров ИР в линейных адипоцитах 3T3L1. (А) Культура преадипоцитов и (Б) зрелых адипоцитов 3T3L1 с липидными каплями, окрашенными OilRedO. Масштабный отрезок 100 нм. (В) Схема передачи инсулинового сигнала в жировых и мышечных клетках от рецептора до инсулинзависимого транспортера глюкозы Glut4. Красным и синим цветом показаны активирующие и ингибирующие воздействия и фосфорилируемые остатки соответственно. (Г) Способность инсулина стимулировать фосфорилирование компонентов каскада падает в условиях экспериментальной ИР, вызванной дислипидемией (обработкой клеток пальмитиновой кислотой в течение суток). Показаны репрезентативные результаты вестерн-блоттинга лизатов клеток, которые стимулировали или не стимулировали 100 нМ инсулином в течение 20 мин; для контроля нагрузки использовали окраску на глицеральдегидфосфатдегидрогеназу (ГАФД).

На рис. 1Г показано, что в зрелых адипоцитах 3Т3L1 инсулин значительно активирует фосфорилирование Akt и AS160, однако в условиях экспериментальной дислипидемии (длительная обработка клеток конъюгатом альбумина с пальмитиновой кислотой) активация снижается. Аналогичное снижение этих показателей наблюдали с другими индукторами ИР, моделируя условия воспаления (обработка клеток липополисахаридом), стресса ЭПР (обработка брефелдином-А) или гипоксии (обработка солями кобальта). Таким образом, независимо от причины, ИР характеризуется сходным снижением инсулинзависимого фосфорилирования Akt и AS160, которые могут служить маркерами ИР.

Для валидации этих белков как маркеров ИР у человека был проведен пилотный анализ мышечных биопсий. Он подтвердил, что инсулин стимулирует фосфорилирование Akt по остатку Ser-473 у здоровых доноров. При этом уровень фосфорилирования Ser-473 у больных СД2 был ниже. Мы не обнаружили достоверных различий между пациентами со слабой (М-индекс 4–6), умеренной (2–4) и выраженной (<2) степенью ИР. Эти результаты указывают на Ser-473 в Akt как потенциальный маркер ИР.

В лейкоцитах здоровых доноров фосфорилирование Ser-473 в Akt также возрастало при действии инсулина как in vitro (при стимуляции выделенных лейкоцитов инсулином), так и in vivo (в лейкоцитах, выделенных через 4 ч после начала клэмп-теста по сравнению с таковыми, взятыми до начала клэмп-теста). В то же время изменения этого параметра были незначительны у больных СД2, что согласуется с результатами, полученными с использованием мышечных биопсий. Таким образом, уровень фосфорилирования Ser-473 в Akt может маркировать состояние ИР, а лейкоциты периферической крови могут служить удобным объектом, отражая ситуацию в инсулинзависимых тканях.

Мы исследовали гипотезу о том, что, независимо от причины возникновения, развитие ИР опосредовано активацией воспалительного каскада и стрессзависимых киназ JNK и IKK как его главных участников. При всех способах экспериментальной индукции ИР в адипоцитах 3Т3L1 наблюдался более высокий уровень фосфорилирования JNK, чем в адипоцитах без ИР. В модели дислипидемии при этом наблюдалось усиление ингибиторного фосфорилирования белка IRS по остатку Ser-302, который считается субстратом JNK (Sun & Liu, 2009). Ингибиторный анализ JNK в резистентных адипоцитах 3Т3L1 показал частичное восстановление инсулинзависимого фосфорилирования Akt и AS160. Эти результаты свидетельствуют о том, что JNK опосредует развитие ИР различного генеза в адипоцитах 3Т3L1, по-видимому, за счет серинового фосфорилирования IRS и нарушения передачи инсулинового сигнала. Таким образом, фосфорилирование и активация JNK также являются потенциальными маркерами ИР наряду с Akt и AS-160.

ШАПЕРОНЫ И МАЛЫЕ БЕЛКИ ТЕПЛОВОГО ШОКА

Гипергликемия сопровождается развитием карбонильного стресса и накоплением различных конечных продуктов гликирования белков. Все это приводит к нарушению протеостаза, нормального функционирования ферментов и формированию агрегатов денатурированных белков. Для предотвращения этих неблагоприятных процессов происходит активация сложной системы шаперонов, препятствующих агрегации денатурированных белков и их частичной или полной ренатурации. Малые белки теплового шока (small heat shock proteins, sHsp) являются одним из компонентов системы шаперонов, и нарушение их работы может являться одним из факторов патогенеза СД2.

Мы исследовали влияние карбонильных соединений на структуру и свойства sHsp, а также факторы, влияющие на шапероноподобную активность этих белков. Известно, что при СД синтез ряда sHsp увеличивается в некоторых отделах мозга, сетчатке, сердце и клетках почек [38]. Повышение уровня sHsp защищает клетку от окислительного стресса, способствует эффективной передаче сигнала от инсулинового рецептора внутрь клетки и ингибирует процессы апоптоза. По этой причине различные способы повышения внутриклеточной концентрации малых белков теплового шока могут оказаться перспективными при лечении СД.

Связанные с СД2 нарушения метаболизма углеводов и жиров сопровождаются накоплением высокореакционных карбонильных соединений, в частности, метилглиоксаля. Существует много сведений о модификации малых белков теплового шока метилглиоксалем [39]. Эти данные в основном касаются двух малых белков теплового шока, а именно HspB1 и HspB5 (αВ-кристаллина). Эти белки эффективно модифицируются метилглиоксалем, и эта модификация может приводить к изменению олигомерной структуры, способности взаимодействовать с белками-партнерами, изменению антиапоптотической и шаперонной активности sHsp [39]. Следует отметить, что опубликованные данные достаточно противоречивы и касаются только двух из десяти экспрессируемых в тканях человека sHsp. Поэтому мы подробно исследовали модификацию малого белка теплового шока HspB6 метилглиоксалем и выяснили, что эта модификация влияет на стабильность HspB6, его способность взаимодействовать с белком-партнером HspB1, а также на способность HspB6 фосфорилироваться под действием сАМР-зависимой протеинкиназы [40].

В условиях избыточной пищевой нагрузки, карбонильного стресса и нарушенного протеостаза при СД2 особое значение имеет шапероноподобная активность sHsp, т.е. их способность предотвращать агрегацию частично денатурированных белков. Механизм шапероноподобной активности и ее зависимость от структуры sHsp и различных условий остаются малопонятными. Поэтому мы исследовали влияние различных условий и точечных мутаций на структуру и шапероноподобную активность HspB1 и HspB6. Установлено, что в условиях, моделирующих условия пищевой нагрузки внутри клетки (высокие концентрации белка, так называемый краудинг эффект), происходит изменение олигомерного состояния HspB6 [41] и HspB1 [42]. Существенные изменения в олигомерной структуре HspB1 происходят при точечных мутациях в N-концевом [43] и α-кристаллиновом доменах [42]. Эти изменения в олигомерной структуре HspB1 сопровождаются, как правило, уменьшением шапероноподобной активности sHsp. Эти данные указывают на возможный механизм шапероноподобной активности sHsp, играющих важную защитную роль при патологических процессах, происходящих при СД2.

ИНСУЛИНОВАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ, КАРБОНИЛЬНЫЙ СТРЕСС И ДИСФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ

Эндотелий сосудов является первой мишенью инсулина в организме, секретируемого в кровоток β-клетками поджелудочной железы. Аналогично эндотелий является первой мишенью активных форм кислорода и карбонильных аддуктов метаболизма глюкозы и жирных кислот, образующихся в результате окислительного и карбонильного стресса при пищевой перегрузке, ожирении и СД2. Вместе с тем на данный момент не вполне понятно, какие изменения происходят в эндотелии в стрессовых условиях, провоцируют ли они развитие и/или поддерживают состояние сахарного диабета.

Воздействие карбонильного стресса ожидается и на ранних, и на поздних этапах патогенеза СД2. Малоновый диальдегид (МДА) характерен для ранних стадий, являясь продуктом перекисного окисления жирных кислот, избыточных при ожирении. Напротив, накопление карбонильных продуктов распада глюкозы, таких как глиоксаль (ГО) и метилглиоксаль (МГО), происходит на поздних этапах развития СД2 в условиях устойчивой гипергликемии и ведет к гликированию белков плазмы и клеток крови, в частности гемоглобина.

Для того чтобы понять, с какими этапами патогенеза СД2 может быть связана дисфункция эндотелия, мы экспериментально смоделировали условия дислипидемии, гиперинсулинемии и гипергликемии в линейных клетках EA.hy926 гибридного эндотелия сосудов человека. Для создания карбонильного стресса клетки обрабатывали несколько часов МДА, ГО или МГО; при этом МДА моделировал карбонильный стресс при дислипидемии, а ГО и МГО – при гипергликемии.

Низкомолекулярная проницаемость эндотелиального монослоя EA.hy926 повышалась только в условиях дислипидемии, но не гиперинсулинемии или гипергликемии. Это нарушение проявлялось как снижение электрического сопротивления (импеданса) монослоя как в стационарных условиях, так и при воздействии тромбина – классического индуктора проницаемости. Эти данные свидетельствуют о том, что дисфункция эндотелия может происходить при дислипидемии на ранних этапах патогенеза СД2.

Чтобы выяснить влияние карбонильного стресса, был проведен сравнительный анализ эффектов МДА, ГО и МГО на проницаемость монослоя эндотелия EA.hy926 [44]. Только МДА концентрационно-зависимо и необратимо повышал проницаемость эндотелиального монослоя в течение 4–6 ч после добавления к клеткам, тогда как ГО или МГО на эндотелиальный барьер не влияли. Аналогичное повреждающее действие оказывал неприродный глицеральдегид (ГА). Таким образом, вероятно, что только бифункциональные альдегиды с длиной углеродной цепи 3 и более влияют на проницаемость эндотелия in vitro за счет своей «сшивающей» активности, однако детальный механизм их действия требует уточнения. Избирательный эффект МДА на эндотелиальный барьер подтверждается экспериментами с FITC-меченным декстраном, которые отражают суммарную проницаемость для низко- и высокомолекулярных соединений.

Прижизненный видеоанализ клеток EA.hy926, обработанных карбонилами, показал, что только МДА угнетает их ламеллоподиальную активность. Поскольку эта активность отвечает за формирование межклеточных контактов и барьерную функцию, ее нарушение может являться клеточным механизмом действия МДА. Для того чтобы прояснить молекулярный механизм действия МДА, был проведен анализ структуры актинового и тубулинового цитоскелетов. Актин формировал нормальную сеть тонких филаментов, а тубулиновые микротрубочки – классические радиальные структуры по всей цитоплазме контрольных, а также обработанных ГО или МГО клеток. Все эти клетки формировали плотные контакты друг с другом. Напротив, в обработанных МДА клетках актиновый цитоскелет был менее выражен и деформирован. Микротрубочки распределялись хаотично, без радиальной полярности и локализовались преимущественно в центре клеток. Зоны межклеточных контактов были неоднородны и редуцированы. Эта картина хорошо согласуется с повышенной проницаемостью клеточного монослоя после обработки МДА, но не другими карбонилами.

Для того чтобы определить внутриклеточные мишени МДА и МГО, были использованы вестерн-блоттинг и специальные антитела, реагирующие со связанными с белками радикалами МДА или МГО. В клетках EA.hy926 были обнаружены три основных и несколько минорных белков, модифицируемых МДА и МГО [44]. Они соответствовали мажорным белкам в клеточных экстрактах, но отличались между собой. Если МДА в основном модифицировал белки с массами около 50, 200 и >250 кДа, то МГО – белки с массами около 50, 65 и 150 кДа. Таким образом, профили МДА- и МГО-меченных белков по большей части различны и могут отражать модификацию разных клеточных белков.

Пилотный анализ активности инсулинового каскада в клетках EA.hy926 не выявил существенных изменений в степени фосфорилирования мишеней инсулинового каскада (белки IRS, Akt и eNOS) ни в условиях дислипидемии, ни в условиях карбонильного стресса, связанного с гипергликемией и вызванного ГО или МГО. Вместе с тем, в отличие от ГО и МГО, МДА явно оказывал стрессовое воздействие, которое отражалось на активации стрессзависимых р38 МАР-киназ. Эти данные означают, что внутриклеточный механизм действия МДА скорее всего связан с прямым воздействием на белки цитоскелета, а не с нарушением работы сигнальных каскадов.

В совокупности представленные результаты свидетельствуют о большой вероятности нарушения барьерной функции эндотелия уже на ранних этапах патогенеза СД2 за счет карбонильного стресса, который опосредован МДА при дислипидемии и ожирении. Молекулярный механизм действия МДА связан, по-видимому, с ковалентной модификацией белков, в том числе цитоскелета, а не с нарушением активности сигнальных каскадов клетки. Клеточный механизм действия МДА связан с изменением структуры цитоскелета, что ведет к нарушению краевой активности цитоплазмы, дестабилизации межклеточных контактов и усилению проницаемости эндотелиального монослоя.

ИНСУЛИНОВАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ, АДИПОГЕННАЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКА И ТРАНСКРИПЦИОННЫЙ ФАКТОР PREP1

Чувствительность к инсулину контролируется в клетках на разных уровнях. Если посттрансляционные модификации и белок-белковые взаимодействия реализуют быстрые изменения активности инсулинового каскада, то транскрипционные факторы контролируют долгосрочные изменения экспрессии белков на транскрипционно-трансляционном уровне. В поиске новых терапевтических мишеней мы определили, что транскрипционный фактор Prep1 TALE-семейства гомеобоксных регулирует чувствительность к инсулину.

Искусственное снижение экспрессии Prep1 в модельных преадипоцитах мыши 3T3-L1 значительно ускоряло дифференцировку клеток в зрелые адипоциты, тогда как повышение экспрессии тормозило адипогенез [21, 45]. Полногеномный анализ показал, что снижение экспрессии Prep1 переводит клетки 3T3-L1 в преактивированное состояние, изменяя экспрессию значительной части генов, важных для адипогенной дифференцировки. Prep1 оказывал сходный эффект при разных комбинациях дифференцировочных агентов, что свидетельствует о действии Prep1 на уровне генома, а не на уровне отдельных белков или сигнальных каскадов. Сходные результаты были получены в первичной культуре клеток из жировой ткани мышей с пониженной экспрессией Prep1.

Клетки со сниженной экспрессией Prep1 имели также повышенную чувствительность инсулинового каскада. Исследуя механизм, мы выяснили, что Prep1 подавляет экспрессию инсулинзависимого транспортера глюкозы Glut4. Таким образом, Prep1 контролирует два ключевых процесса в патогенезе СД2, такие как ИР и адипогенез, являясь потенциальной терапевтической мишенью.

Полногеномный анализ взаимодействия Prep1 с ДНК в клетках 3T3-L1 показал, что Prep1 связывается как с ранее установленными мишенями, общими для различных клеток, так и с генами-мишенями, специфичными для адипоцитов. Среди последних, составляющих больше половины всех генов-мишеней Prep1, были выявлены гены, играющие важную роль в адипогенной дифференцировке, такие как Cebpa, Cebpd и Lama4. Prep1 непосредственно связывался с промоторами этих генов, регулируя их экспрессию. При этом Prep1 влиял на формирование многокомпонентных комплексов, связывающих активные участки хроматина («hotspots»). Это значит, что механизм действия Prep1 связан с другими партнерами, которые могут также являться потенциальными терапевтическими мишенями.

Детализируя механизм действия Prep1, мы обнаружили, что он избирательно влияет на модификации хроматина. Так, Prep1 значительно изменял метилирование лизина-4, но не влиял на ацетилирование лизина-27 в гистоне 3. Это говорит о том, что Prep1 не изменяет распределения активных энхансеров в преадипоцитах, но может влиять на их «отложенную» активность вследствие дополнительных модификаций, которые могут проявляться под действием других стимулов [45].

Известно, что на системном уровне ИР проявляется в снижении инсулинзависимого захвата глюкозы из кровотока и усилении синтеза глюкозы de novo в печени. Для того чтобы исследовать функции Prep1 в печени, мы использовали трансгенных мышей с печеньспецифическим нокаутом гена Prep1. Выделенные из них гепатоциты имели повышенную чувствительность к инсулину и, соответственно, сниженную активность глюконеогенеза. Анализируя механизм этого явления, мы выяснили, что Prep1 контролирует экспрессию двух ключевых ферментов глюконеогенеза, фосфоенолпируват карбоксикиназы (Pepck) и глюкозо-6-фосфатазы (G6pc). При этом действие Prep1 было опосредовано Wnt-сигнальным каскадом, поскольку изменялся уровень β-катенина, отвечающего за ядерную локализацию белковых комплексов, содержащих мастер-регулятор глюконеогенеза Foxo1 [46, 47]. Как следствие, внутриклеточная локализация и стабильность Foxo1 изменялись при нокауте Prep1. Поскольку Foxo1 является одной из основных мишеней Akt в контексте инсулинового каскада, эти результаты указывают на функцию Prep1 как ключевого транскрипционного регулятора инсулинового каскада.

ИНСУЛИНОВАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ, ЛИПОДИСТРОФИЯ И МУТАЦИИ ГЕНОВ

Наследственные липодистрофии представляют собой гетерогенную группу редких заболеваний, характеризующихся полной или частичной потерей подкожной жировой клетчатки, а также ее неправильным перераспределением, что отличает эту группу заболеваний от ожирения. Однако, так же как и ожирение, эти заболевания сопровождаются различными метаболическими нарушениями: ИР и сахарным диабетом, жировым гепатозом и стеатогепатитом, дислипидемией, артериальной гипертензией. Проведено молекулярно-генетическое исследование у 58 пациентов (45 взрослых и 13 детей) из 51 семьи с клинической картиной различных форм липодистрофий и ИР с использованием высокопроизводительного параллельного секвенирования (платформа Ion Torrent) панели Custom Ion Ampliseq, включавшей праймеры для мультиплексной амплификации следующих 18 генов, ассоциированных с развитием липодистрофии и инсулинорезистентности: AGPAT2, BSCL2, CAV1, PTRF, PSMB8, LMNA, PPARG, PLIN1, AKT2, CIDEC, LIPE, LMNB2, PIK3CA, PPP1R3A, POLD1, WRN, ZMPSTE24, BANF1 [48]. Биоинформатическая обработка данных секвенирования проводилась с использованием пакета программ ANNOVAR (http://annovar.openbioinformatics.org/).

Впервые в России проведено исследование наследственных липодистрофий не только с клинических, но и с молекулярно-генетических позиций. Помимо этого, нами впервые для диагностики различных форм липодистрофии применен метод секвенирования нового поколения с помощью специально созданной панели из 18 генов-кандидатов. Впервые в России описаны семьи с выраженной ИР и семейной парциальной липодистрофией 2 типа вследствие мутации R482W в гене LMNA [49] и 3 типа вследствие мутации R212Q в гене PPARG [50]. Следует заметить, что мутация R482W гена LMNA оказалась наиболее частой причиной парциальной липодистрофии в исследуемой популяции (у 7 пациентов из 3 семей из 40 пациентов с парциальной липодистрофией, 17,5%). Впервые в мире липодистрофия описана как возможное клиническое проявление аутоиммунного полигландулярного синдрома 1-го типа [51]. Данное наблюдение также демонстрирует, что ИР в общем и липодистрофия в частности могут встречаться при многих эндокринных и аутоиммунных заболеваниях. Впервые в России описано разнообразие эндокринной патологии при синдроме Вернера вследствие мутаций в гене WRN (на примере 3 пациентов). В результате изучения молекулярно-генетических основ ИР и липодистрофии совместно с зарубежными соавторами описана новая форма генерализованной липодистрофии, ассоциированной с прогероидным синдромом вследствие мутации T10I в гене LMNA, отличающаяся от других прогероидных синдромов выраженными проявлениями ИР и связанных с ней метаболических нарушений [52].

Впервые в России изучены и проанализированы клинико-лабораторные данные пациентов с различными формами наследственных липодистрофий (парциальными липодистрофиями, генерализованными липодистрофиями и прогероидными синдромами).

Результаты проведенного исследования также легли в основу международного консенсуса по диагностике и лечению различных форм липодистрофий, опубликованного в 2016 г. [53]. Наше исследование показало, что при проведении диагностики и дифференциальной диагностики различных форм наследственных липодистрофий важное значение имеет генетическое исследование, предпочтительно методом секвенирования нового поколения. И хотя жесткие критерии клинической диагностики липодистрофии еще не найдены, совместно, в том числе на основании полученных нами данных, были предложены клинические параметры, увеличивающие подозрение на наличие липодистрофии: выраженность скелетной мускулатуры, флебомегалия, выраженный acanthosis nigricans, прогероидные черты, неалкогольная жировая болезнь печени, синдром поликистозных яичников, гипертриглицеридемия, сахарный диабет с потребностью в инсулине более 2 ЕД/кг/сут. На основании полученных данных также был предложен алгоритм диагностики различных форм липодистрофий [48].

ИНСУЛИНОВАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ И ГОРМОНЫ ИНКРЕТИНОВОГО РЯДА

Нарушение секреции инкретиновых гормонов и сниженный инкретиновый эффект являются причинами прогрессирования гипергликемии у пациентов с классическим СД2. Стимуляция выработки гормонов инкретинового ряда, в частности глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), ведет к компенсации углеводного обмена [54, 55]. Воздействие на этот механизм реализуется при назначении инкретин-направленной терапии [56, 57].

Для того чтобы проверить гипотезу о возможной роли гормонов инкретинового ряда в ремиссии СД2, было проведено клиническое исследование, в которое были включены пациенты с длительным анамнезом СД2 и ожирения (более 10–15 лет), получавшие терапию агонистом рецептора ГПП-1 лираглутидом в дозе, имитирующей максимальный инкретиновый эффект. Через 3–4 мес после получения препарата у пациентов было отмечено среднее снижение массы тела на 6,2 кг, гликированного гемоглобина крови (HbA1c) на 1,1% и повышение М-индекса с 1,74 мг/кг/мин до 2,52 мг/кг/мин, что говорит о снижении выраженности ИР и перспективах использования инкретин-направленной терапии для коррекции ИР у больных с СД2.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Общая последовательность развития событий в патогенезе СД2 довольно понятна (рис. 2). Первичные факторы риска, включающие ожирение, воспаление и стресс различной природы, ведут к развитию ИР в клетках-мишенях инсулина. В классическом варианте в адипоцитах жировой ткани все факторы риска ИР действуют через единый механизм, связанный с латентным воспалением и хронической активацией стресс-зависимых киназ, таких как JNK и IKK. Они фосфорилируют субстрат инсулинового рецептора IRS, нарушая активацию инсулинового каскада и выход глюкозного транспортера Glut4 на поверхность клеток (см. рис. 1В). На молекулярном уровне ИР проявляется в снижении инсулинзависимого фосфорилирования компонентов инсулинового каскада, киназы Akt и белка AS160 (см. рис. 1Г). Наши данные подтверждают, что сайт-специфичное фосфорилирование Akt, AS160 и JNK может служить молекулярным маркером ИР в адипоцитах.

Рис. 2. Общая схема патогенеза сахарного диабета 2 типа и ассоциированных сердечно-сосудистых осложнений.

Липодистрофия представляет неклассический вариант патогенеза СД2, по крайней мере, в отношении жировой ткани. Наши и другие исследования определяют четкую связь между липодистрофией и ИР, но причинно-следственные взаимоотношения и патогенез СД2 при липодистрофии остаются малопонятными и требуют отдельных исследований.

Избыток свободных жирных кислот вследствие ожирения является важной причиной ИР и карбонильного стресса, повышая риск дисфункции сосудистого эндотелия и сердечно-сосудистых осложнений уже на первых стадиях патогенеза СД2. Активируя толл-подобные рецепторы TLR4, СЖК запускают воспалительные каскады и развитие ИР в адипоцитах. Кроме того, в клетках СЖК подвергаются перекисному окислению с образованием МДА как одного из продуктов. Физически воздействуя на эндотелий и модифицируя ряд белков, МДА изменяет структуру цитоскелета и межклеточных контактов, нарушая барьерные свойства эндотелия и повышая риск развития отеков, гипертонических осложнений и ангиопатий. Прогрессирование патологического процесса ведет к устойчивой гипергликемии и карбонильному стрессу за счет активных продуктов распада глюкозы. ГО и МГО химически модифицируют другие белки плазмы и клеток крови, что согласуется с повышением HbA1c.

sHSP защищают клетки от окислительного стресса и апоптоза на первых этапах патогенеза СД2, препятствуя агрегации денатурированных белков и развитию стресса ЭПР. Вместе с тем sHSP являются мишенью карбонильного стресса при гипергликемии, что ведет к изменению их структуры и функциональных свойств, уменьшению шапероноподобной активности и защитного действия. Тем самым sHSP могут опосредовать обратную связь от конечных к начальным этапам патогенеза СД2, усиливая эффекты оксидативного стресса и стресса ЭПР.

Персистирующая ИР запускает отложенные, длительные адаптационные процессы в организме; они ведут к перестройке всего метаболизма в процессе развития СД2. Такие длительные изменения закрепляются на транскрипционном уровне, где ключевую роль играют различные транскрипционные факторы. При этом направление перестроек часто определяется совокупным воздействием регуляторов транскрипции и внешних факторов. Например, в условиях гипергликемии может усиливаться экспрессия Prep1 в миоцитах, что снижает чувствительность мышц к инсулину и утилизацию ими глюкозы, но выполняет защитную функцию. Аналогичную роль может играть Prep1 в адипоцитах, где он также ослабляет чувствительность к инсулину и захват глюкозы, предотвращая жировую перегрузку адипоцитов. В этой связи важно, что Prep1 участвует в регуляции адипогенеза, то есть он также подавляет процесс формирования новых жировых депо. В совокупности системный эффект Prep1 можно расценивать как компенсаторное отключение инсулиновой зависимости клеток в условиях гиперинсулинемии и пищевой перегрузки. Дальнейшие исследования должны быть направлены на валидацию Prep1 как терапевтической биомишени в животных моделях и поиск способов направленного воздействия на его экспрессию в инсулинчувствительных тканях.

Очевидно, что патогенез СД2 гораздо более сложен, чем схематично показанный на рис. 2. Определение других его участников и механизмов, безусловно, требует продолжения исследований.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Финансирование исследования. Обзорная работа подготовлена в рамках реализации научной программы, поддержанной грантом Российского научного фонда (проект №14-35-00026).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Дедов И.И. – концепция исследования, редактирование и финальное утверждение рукописи; Ткачук В.А. – дизайн экспериментальной части исследования, анализ результатов, написание текста; Гусев Н.Б. – дизайн экспериментальной части исследования, анализ результатов, написание текста; Ширинский В.П. – дизайн экспериментальной части исследования, анализ результатов, написание текста; Воротников А.В. – дизайн экспериментальной части исследования, анализ результатов, написание текста; Кочегура Т.Н. – анализ клинико-экспериментальных результатов исследования, написание текста, редактирование рукописи; Майоров А.Ю. – разработка дизайна проекта, формирование групп пациентов, набор клинического материала, анализ и интерпретация результатов, написание текста; Шестакова М.В. – разработка дизайна клинической части исследования, анализ и интерпретация результатов, написание и редактирование текста.

Благодарности. Авторы приносят благодарность за участие в исследовании:

  • сотрудникам ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России – д.м.н., профессору Тюльпакову А.Н., д.м.н., профессору Кураевой Т.Л., к.м.н. Соркиной Е.Л., к.м.н. Шестаковой Е.А., Филиппову Ю.И., аспиранту Кокшаровой Е.О., аспиранту Склянику И.А., аспиранту Мишиной Е.Е., Горелышеву А.С.;
  • сотрудникам Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова – к.м.н. Акопян Ж.А., к.б.н. Егорову А.Д., к.б.н. Кулебякину К.Ю., Степановой А.В., к.б.н. Судницыной М.В., к.б.н. Дацкевич П.Н., к.б.н. Нефедовой В.В., Рыжавской А.С., аспиранту Мурановой Л.К., Герасимович Е.С.;
  • сотрудникам ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации – к.ф-м.н. Пенькову Д.Н., к.б.н. Хапчаеву А.Ю.

Авторы выражают искреннюю благодарность д.м.н. Плехановой О.С. за помощь в подготовке рукописи.

Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

1. Ткачук В.А., Воротников А.В. Молекулярные механизмы развития резистентности к инсулину // Сахарный диабет. –2014. –Т. 17. – №2. –С. 29-40. [Tkachuk VA, Vorotnikov AV. Molecular Mechanisms of Insulin Resistance Development. Diabetes mellitus. 2014;17(2):29-40. (In Russ.)] doi: 10.14341/DM2014229-40

2. Lackey DE, Olefsky JM. Regulation of metabolism by the innate immune system. Nat Rev Endocrinol. 2016;12(1):15-28. doi: 10.1038/nrendo.2015.189

3. Stafeev IS, Menshikov MY, Tsokolaeva ZI, et al. Molecular Mechanisms of Latent Inflammation in Metabolic Syndrome. Possible Role of Sirtuins and Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Type gamma. Biochemistry (Mosc). 2015;80(10):1217-1226. doi: 10.1134/S0006297915100028

4. Boura-Halfon S, Zick Y. Phosphorylation of IRS proteins, insulin action, and insulin resistance. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009;296(4):E581-591. doi: 10.1152/ajpendo.90437.2008

5. Morino K, Petersen KF, Shulman GI. Molecular mechanisms of insulin resistance in humans and their potential links with mitochondrial dysfunction. Diabetes. 2006;55 Suppl 2:S9-S15. doi: 10.2337/db06-S002

6. Samuel VT, Petersen KF, Shulman GI. Lipid-induced insulin resistance: unravelling the mechanism. Lancet. 2010;375(9733):2267-2277. doi: 10.1016/s0140-6736(10)60408-4

7. Liu YF, Herschkovitz A, Boura-Halfon S, et al. Serine phosphorylation proximal to its phosphotyrosine binding domain inhibits insulin receptor substrate 1 function and promotes insulin resistance. Mol Cell Biol. 2004;24(21):9668-9681. doi: 10.1128/MCB.24.21.9668-9681.2004

8. Zick Y. Uncoupling insulin signalling by serine/threonine phosphorylation: a molecular basis for insulin resistance. Biochem Soc Trans. 2004;32(Pt 5):812-816. doi: 10.1042/BST0320812

9. Hojlund K. Metabolism and insulin signaling in common metabolic disorders and inherited insulin resistance. Dan Med J. 2014;61(7):B4890.

10. Stafeev IS, Vorotnikov AV, Ratner EI, et al. Latent Inflammation and Insulin Resistance in Adipose Tissue. Int J Endocrinol. 2017;2017:5076732. doi: 10.1155/2017/5076732

11. Toth AE, Toth A, Walter FR, et al. Compounds blocking methylglyoxal-induced protein modification and brain endothelial injury. Arch Med Res. 2014;45(8):753-764. doi: 10.1016/j.arcmed.2014.10.009

12. Eizirik DL, Cardozo AK, Cnop M. The role for endoplasmic reticulum stress in diabetes mellitus. Endocr Rev. 2008;29(1):42-61. doi: 10.1210/er.2007-0015

13. Mitra A, Basak T, Datta K, et al. Role of alpha-crystallin B as a regulatory switch in modulating cardiomyocyte apoptosis by mitochondria or endoplasmic reticulum during cardiac hypertrophy and myocardial infarction. Cell Death Dis. 2013;4:e582. doi: 10.1038/cddis.2013.114

14. Mymrikov EV, Seit-Nebi AS, Gusev NB. Large potentials of small heat shock proteins. Physiol Rev. 2011;91(4):1123-1159. doi: 10.1152/physrev.00023.2010

15. Kumano M, Furukawa J, Shiota M, et al. Cotargeting stress-activated Hsp27 and autophagy as a combinatorial strategy to amplify endoplasmic reticular stress in prostate cancer. Mol Cancer Ther. 2012;11(8):1661-1671. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-12-0072

16. Simar D, Jacques A, Caillaud C. Heat shock proteins induction reduces stress kinases activation, potentially improving insulin signalling in monocytes from obese subjects. Cell Stress Chaperones. 2012;17(5):615-621. doi: 10.1007/s12192-012-0336-4

17. van Heijst JW, Niessen HW, Musters RJ, et al. Argpyrimidine-modified Heat shock protein 27 in human non-small cell lung cancer: a possible mechanism for evasion of apoptosis. Cancer Lett. 2006;241(2):309-319. doi: 10.1016/j.canlet.2005.10.042

18. Derham BK, Harding JJ. Effects of modifications of alpha-crystallin on its chaperone and other properties. Biochem J. 2002;364(Pt 3):711-717. doi: 10.1042/BJ20011512

19. Choi JH, Banks AS, Estall JL, et al. Anti-diabetic drugs inhibit obesity-linked phosphorylation of PPARgamma by Cdk5. Nature. 2010;466(7305):451-456. doi: 10.1038/nature09291

20. Oriente F, Fernandez Diaz LC, Miele C, et al. Prep1 deficiency induces protection from diabetes and increased insulin sensitivity through a p160-mediated mechanism. Mol Cell Biol. 2008;28(18):5634-5645. doi: 10.1128/MCB.00117-08

21. Oriente F, Cabaro S, Liotti A, et al. PREP1 deficiency downregulates hepatic lipogenesis and attenuates steatohepatitis in mice. Diabetologia. 2013;56(12):2713-2722. doi: 10.1007/s00125-013-3053-3

22. Penkov DN, Egorov AD, Mozgovaya MN, Tkachuk VA. Insulin resistance and adipogenesis: role of transcription and secreted factors. Biochemistry (Mosc). 2013;78(1):8-18. doi: 10.1134/S0006297913010021

23. Erickson HP. Irisin and FNDC5 in retrospect: An exercise hormone or a transmembrane receptor? Adipocyte. 2013;2(4):289-293. doi: 10.4161/adip.26082

24. Bostrom P, Wu J, Jedrychowski MP, et al. A PGC1-alpha-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis. Nature. 2012;481(7382):463-468. doi: 10.1038/nature10777

25. Nedergaard J, Wang Y, Cannon B. Cell proliferation and apoptosis inhibition: essential processes for recruitment of the full thermogenic capacity of brown adipose tissue. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2018. doi: 10.1016/j.bbalip.2018.06.013

26. Lidell ME, Betz MJ, Enerback S. Brown adipose tissue and its therapeutic potential. J Intern Med. 2014;276(4):364-377. doi: 10.1111/joim.12255

27. Sidossis L, Kajimura S. Brown and beige fat in humans: thermogenic adipocytes that control energy and glucose homeostasis. J Clin Invest. 2015;125(2):478-486. doi: 10.1172/JCI78362

28. Wu J, Bostrom P, Sparks LM, et al. Beige adipocytes are a distinct type of thermogenic fat cell in mouse and human. Cell. 2012;150(2):366-376. doi: 10.1016/j.cell.2012.05.016

29. Giralt M, Villarroya F. White, brown, beige/brite: different adipose cells for different functions? Endocrinology. 2013;154(9):2992-3000. doi: 10.1210/en.2013-1403

30. Carobbio S, Guenantin AC, Samuelson I, et al. Brown and beige fat: From molecules to physiology and pathophysiology. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2018. doi: 10.1016/j.bbalip.2018.05.013

31. Cypess AM, Lehman S, Williams G, et al. Identification and importance of brown adipose tissue in adult humans. N Engl J Med. 2009;360(15):1509-1517. doi: 10.1056/NEJMoa0810780

32. Cypess AM, Haft CR, Laughlin MR, Hu HH. Brown fat in humans: consensus points and experimental guidelines. Cell Metab. 2014;20(3):408-415. doi: 10.1016/j.cmet.2014.07.025

33. Hany TF, Steinert HC, Goerres GW, et al. PET diagnostic accuracy: improvement with in-line PET-CT system: initial results. Radiology. 2002;225(2):575-581. doi: 10.1148/radiol.2252011568

34. Karlas A, Reber J, Liapis E, et al. Multispectral Optoacoustic Tomography of Brown Adipose Tissue. Handb Exp Pharmacol. 2018. doi: 10.1007/164_2018_141

35. Groop LC, Widén E, Ferrannini E. Insulin resistance and insulin deficiency in the pathogenesis of Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus: errors of metabolism or of methods? Diabetologia. 1993;36(12):1326-1331. doi: 10.1007/bf00400814

36. Майоров А.Ю., Урбанова К.А., Галстян Г.Р. Методы количественной оценки инсулинорезистентности // Ожирение и метаболизм. –2009. –Т. 6. –№2. –С. 19-23. [Mayorov AY, Urbanova KA, Galstyan GR. Methods for guantificative assessment of insulin resistance. Obesity and metabolism. 2009;6(2):19-23. (In Russ.)] doi: 10.14341/2071-8713-5313

37. Sorkina E, Frolova E, Rusinova D, et al. Progressive Generalized Lipodystrophy as a Manifestation of Autoimmune Polyglandular Syndrome Type 1. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(4):1344-1347. doi: 10.1210/jc.2015-3722

38. Судницына М.В., Гусев И.Б. Малые белки теплового шока и диабет // Вестник Московского университета. Серия 16: Биология. –2015. –№2. –С. 24-30. [Sudnitsyna MV, Gusev NB. Small heat shock proteins and diabetes. Vestnik Moskovskogo universiteta. Seriya 16. Biologiya. 2015;(2):24-30. (In Russ.)]

39. Судницына М.В., Гусев Н.Б. Метилглиоксаль и малые белки теплового шока // Биохимия. –2017. –Т. 82.— №7. –С. 987-997. [Sudnitsyna MV, Gusev NB. Methylglyoxal and small heat shock proteins. Biochemistry. 2017;82(7):987-997. (In Russ.)]

40. Muranova LK, Perfilov MM, Serebryakova MV, Gusev NB. Effect of methylglyoxal modification on the structure and properties of human small heat shock protein HspB6 (Hsp20). Cell Stress Chaperones. 2016;21(4):617-629. doi: 10.1007/s12192-016-0686-4

41. Sluchanko NN, Chebotareva NA, Gusev NB. Quaternary structure of human small heat shock protein HSPB6 (Hsp20) in crowded media modeled by trimethylamine N-oxide (TMAO): Effect of protein phosphorylation. Biochimie. 2015;108:68-75. doi: 10.1016/j.biochi.2014.11.001

42. Weeks SD, Muranova LK, Heirbaut M, et al. Characterization of human small heat shock protein HSPB1 alpha-crystallin domain localized mutants associated with hereditary motor neuron diseases. Sci Rep. 2018;8(1):688. doi: 10.1038/s41598-017-18874-x

43. Muranova LK, Weeks SD, Strelkov SV, Gusev NB. Characterization of Mutants of Human Small Heat Shock Protein HspB1 Carrying Replacements in the N-Terminal Domain and Associated with Hereditary Motor Neuron Diseases. PLoS One. 2015;10(5):e0126248. doi: 10.1371/journal.pone.0126248

44. Samsonov MV, Khapchaev AY, Vorotnikov AV, et al. Impact of Atherosclerosis- and Diabetes-Related Dicarbonyls on Vascular Endothelial Permeability: A Comparative Assessment. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:1625130. doi: 10.1155/2017/1625130

45. Maroni G, Tkachuk VA, Egorov A, et al. Prep1 prevents premature adipogenesis of mesenchymal progenitors. Sci Rep. 2017;7(1):15573. doi: 10.1038/s41598-017-15828-1

46. Kulebyakin K, Penkov D, Blasi F, et al. The transcription factor Prep1 controls hepatic insulin sensitivity and gluconeogenesis by targeting nuclear localization of FOXO1. Biochem Biophys Res Commun. 2016;481(1-2):182-188. doi: 10.1016/j.bbrc.2016.10.146

47. Ciccarelli M, Vastolo V, Albano L, et al. Glucose-induced expression of the homeotic transcription factor Prep1 is associated with histone post-translational modifications in skeletal muscle. Diabetologia. 2016;59(1):176-186. doi: 10.1007/s00125-015-3774-6

48. Соркина Е.Л. Наследственные липодистрофии: клинические, гормональные и молекулярно-генетические характеристики: Автореф. дис…. канд. мед. наук. –М.; 2017. [Sorokina EL. Nasledstvennye lipodistrofii: klinicheskie, gormonal’nye i molekulyarno-geneticheskie kharakteristiki. [dissertation] Moscow; 2107.

49. Соркина Е.Л., Калашникова М.В., Мельниченко Г.А., Тюльпаков А.Н. Семейная парциальная липодистрофия (синдром Dunnigan) вследствие мутации в гене LMNA: первое описание клинического случая в России // Терапевтический архив. –2015. –№3. –С. 83-86. [Sorkina EL, Kalashnikova MV, Melnichenko GA, Tyulpakov AN. Familial partial lipodystrophy (Dunnigan syndrome) due to LMNA gene mutation: The first description of its clinical case in Russia. Ter Arkh. 2015;(3):83-86. (In Russ.)] doi: 10.17116/terarkh301587383-87

50. Соркина Е.Л., Калашникова М.Ф., Лиходей Н.В., и др. Развитие метаболического синдрома в молодом возрасте как проявление семейной парциальной липодистрофии 3 типа (дефект гена PPARG): первое описание клинического случая в России // Сахарный диабет. –2015. –Т. 18. –№3. –С. 99-105. [Sorkina EL, Kalashnikova MF, Likhodey NV, et al. Development of metabolic syndrome at a young age as a manifestation of familial partial lipodystrophy type 3 (PPARG mutation): the first description of its clinical case in Russia. Diabetes mellitus.2015;18(3):99-105. (In Russ.)] doi: 10.14341/DM2015399-105

51. Sorkina E, Frolova E, Rusinova D, et al. Progressive Generalized Lipodystrophy as a Manifestation of Autoimmune Polyglandular Syndrome Type 1. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(4):1344-1347. doi: 10.1210/jc.2015-3722

52. Hussain I, Patni N, Ueda M, et al. A Novel Generalized Lipodystrophy-Associated Progeroid Syndrome Due to Recurrent Heterozygous LMNA p.T10I Mutation. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(3):1005-1014. doi: 10.1210/jc.2017-02078

53. Brown RJ, Araujo-Vilar D, Cheung PT, et al. The Diagnosis and Management of Lipodystrophy Syndromes: A Multi-Society Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4500-4511. doi: 10.1210/jc.2016-2466

54. Giorda CB, Sacerdote C, Nada E, et al. Incretin-based therapies and acute pancreatitis risk: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Endocrine. 2015;48(2):461-471. doi: 10.1007/s12020-014-0386-8

55. Mannucci E, Monami M. Cardiovascular Safety of Incretin-Based Therapies in Type 2 Diabetes: Systematic Review of Integrated Analyses and Randomized Controlled Trials. Adv Ther. 2017;34(1):1-40. doi: 10.1007/s12325-016-0432-4

56. Xie W, Song X, Liu Z. Impact of dipeptidyl-peptidase 4 inhibitors on cardiovascular diseases. Vascul Pharmacol. 2018;109:17-26. doi: 10.1016/j.vph.2018.05.010

57. Gomes GKA, de Camargos Ramos AI, de Sousa CT, et al. Linagliptin safety profile: A systematic review. Prim Care Diabetes. 2018. doi: 10.1016/j.pcd.2018.04.006

Определение пути на Dictionary.com

способ, метод или средство образа жизни; способ узнать

маршрут или направление путь домой

  1. средство или линия перехода, например, путь или путь
  2. (в комбинации) водный путь

пространство или место для движения или активности (особенно в фразах) уступить дорогу, на пути, в сторону)

расстояние, обычно расстояние в целом вы прошли долгий путь

проход или путешествие по пути

характерный стиль или манера Я сделал это по-своему

(часто множественное число) привычки; идиосинкразии у нее есть оскорбительные способы

аспект чего-то; в частности, во многих отношениях он был прав

  1. улица в город или выход из города
  2. (столица, когда часть названия улицы) Icknield Way

то, что человек хочет определенным образом (особенно в фразах получить или иметь свой (собственный) путь)

опыт или сфера, в которой человек вступает в контакт с вещами (особенно в словосочетании «пришел свой путь»)

неформальный состояние или состояние, обычно финансовое или касающееся здоровья (особенно в фразах в хорошем (или плохой) путь)

неофициальный район или направление своей домашней капли, если вы когда-нибудь окажетесь на моем пути

движение корабля или другого судна

право проезда по закону

руководство, по которому что-то может быть перемещенным, например, поверхность токарного станка, по которой скользит задняя бабка

(во множественном числе) деревянные или металлические гусеницы, по которым скользит корабль для запуска

жизненный путь, включающий переживания, поведение и т. д. путь греха

а rchaic вызов или обмен

между прочим (модификатор предложения) попутно или случайно

через

  1. через
  2. в качестве введения
  3. в состоянии или в состоянии быть художником

в каждую сторону ( ставки), сделанной на лошадь, собаку и т. д., чтобы выиграть или занять место

уступить дорогу

  1. , чтобы обрушиться или сломаться
  2. , чтобы отозвать или уступить

уступить место

  1. , чтобы отойти в сторону или остановиться на
  2. давать полную волю (эмоциям и т. Д.)

стараться изо всех сил брать на себя значительные неприятности или неудобства

иметь способ иметь такую ​​манеру или навыки, чтобы успешно справляться

иметь оба пути наслаждаться двумя вещами, которые обычно противоречат друг другу или являются взаимоисключающими

в некотором роде

никоим образом не

ведут путь

  1. идти первым
  2. показывать пример или p получатель

пробиться

  1. продолжить или продвинуться
  2. достичь успеха в жизни

никак неформально, что невозможно

на выходе неформально

  1. становится немодным, устаревшим и т. д.
  2. умирает

путь

  1. удален или обработан, чтобы больше не мешать
  2. удаленный
  3. необычный и иногда неправильный

видеть свой путь или видеть свой путь ясно, чтобы найти это возможным и быть готовым (что-то делать)

путь ирландский, так что я ушел пораньше. Я бы избежал движения

в пути, начав движение или продвигаясь вперед

Определение и значение пути | Словарь английского языка Коллинза

Примеры «путь» в предложении

путь


Эти примеры были выбраны автоматически и могут содержать конфиденциальный контент.Читать далее…

Он пообещал приложить усилия, но вскоре вернулся к своим старым привычкам.

Солнце (2017)

Ваша любовная карта полна сюрпризов именно так, как вам нравится.

Солнце (2017)

То, как вы заставляете людей чувствовать себя хорошо, помогает в ваших домашних планах.

Солнце (2016)

Плохая новость в том, что они могут снова полностью вернуться вниз.

Times, Sunday Times (2017)

Возможно, это один из способов добавить годы к нашей жизни и жизнь к нашим годам.

Times, Sunday Times (2016)

Нет лучшего способа сделать что-то невыразимым, чем не называть это.

Times, Sunday Times (2016)

Они всегда выглядят немного дерзко и далеко от колготок школьной формы.

Times, Sunday Times (2016)

В этом сезоне дела пошли не так, но были отговорки.

Солнце (2016)

Ваши мысли уходят глубоко, и вы находите способ говорить и слушать, который действительно воодушевляет других.

Солнце (2016)

Альтернативный способ передачи денег от одного поколения к другому — делать так называемые регулярные дары из доходов.

Times, Sunday Times (2017)

Показать еще …

Вот как здесь.

Times, Sunday Times (2007)

Заведение должно уступить место молодежи.

Times, Sunday Times (2007)

Это верный способ сэкономить на топливе.

Солнце (2008)

Сегодня было важно вернуться к победным путям.

Times, Sunday Times (2015)

Был только один способ выяснить, что эти различия означают на практике.

Times, Sunday Times (2010)

Протестанты уже создали таким образом школьные системы и колледжи.

Христианство сегодня (2000)

Итак, это наш способ отдать что-то взамен.

Times, Sunday Times (2007)

Мы очень далеки от этого.

Times, Sunday Times (2015)

Ощущение, что они могут пойти любым путем, становится все более неизбежным.

Times, Sunday Times (2015)

Вы должны найти способ перевернуть их и дождаться своей возможности.

Times, Sunday Times (2014)

Этот фильм ни в коем случае не является неуважительным.

Times, Sunday Times (2012)

Кто-то торопливо пробивался через эту группу и приближался к нему.

Фрэнсис Ходжсон Бернетт Маленький лорд Фаунтлерой (1886)

То, как разные области соединяются вместе.

Times, Sunday Times (2008)

Был ли способ сделать размещение туристов уникальным, но универсальным?

Times, Sunday Times (2014)

О деньгах можно говорить спокойно и основательно, чтобы люди слушали.

Солнце (2014)

Нам еще предстоит пройти долгий путь.

Солнце (2011)

Хотя, безусловно, лучший способ пройти из конца в конец — это пройтись.

The Sun (2014)

Это представляет собой изменение нашего отношения к раку.

Times, Sunday Times (2014)

Существуют двойные стандарты в восприятии и изображении футболистов и других спортсменов.

Times, Sunday Times (2012)

Вы можете быть удивлены тем, что ребята с более низкими средними показателями намного выше тех, у кого более впечатляющие показатели.

Times, Sunday Times (2007)

Пока он проезжает по городу, можно увидеть, как пассажиры яростно крутят педали на велотренажерах.

Times, Sunday Times (2016)

Я подумал, что письмо может быть хорошим способом справиться со всем этим.

Times, Sunday Times (2011)

way_1 существительное — Определение, изображения, произношение и примечания по использованию

    метод / стиль

  1. [исчисляемый] метод, стиль или манера делать что-то
    • Я предпочитаю делать что-то легкое способ.
    • Я люблю его и думаю, что он чувствует то же самое.
    • способ сделать что-то Я уверен, что мы сможем найти способ заставить это работать.
    • Использование метро — единственный способ избежать пробок.
    • (неформально, неодобрительно) Это не способ говорить с мамой!
    • способ сделать что-то Меня не устраивает такой способ работы.
    • так… Дело не в том, что вы говорите, а в том, как вы это говорите.
    • Я ненавижу то, как она всегда меня критикует.
    • Я же сказал, что надо было делать по-моему!
    • как… Она одевается так же, как и ее сестра.
    • Инфекционные заболевания можно заразить несколькими путями.
    • Таким образом, мы можем отслеживать штормы, когда они движутся через океан.
    • в пути (что)… Он работает так, как вы ожидаете.
    • Новые технологии радикально изменили способ выполнения этой работы.
    • так, что … Она пишет так, чтобы ее было легко понять.
    • Обычно я получаю то, что хочу, так или иначе (= каким-то образом).

    см. Также третий способ Дополнительные примеры

    • Ножницы нельзя держать в руках.
    • Художники начали изобретать новые способы живописи.
    • Большинство людей так или иначе обладают творческими способностями.
    • Вам придется закрыть все и перезагрузить компьютер. Это единственный способ.
    • , чтобы узнать о путях улучшения преподавания языков
    • Мне нравится, как (что) вы это сделали.
    • Есть несколько возможных способов решения этой проблемы.
    • Их попросили придумать способы более эффективной работы.
    • Это лучший способ поддерживать связь с друзьями, пока вас нет.
    • Каким способом вы бы воспользовались?
    • Так на судей не произведешь впечатление.
    • уникальный способ разрешения споров
    • надежный способ заставить его делать все, что я хочу
    • экономичный способ повысить производительность
    • Вы помните? Или, другими словами, знаете?
    • Бог действует таинственным образом.
    • Я выбрал другой способ сбора данных.
    • Я бы придумал какой-нибудь умный способ выбраться из этой ситуации.
    • Так или иначе, я справлюсь.
    • Студенты развивают эти навыки множеством способов.
    • Открывать лучше всего плоскогубцами.
    • Самый важный способ предотвратить случайное утопление — это образование.
    • Есть несколько способов решить эту проблему.
    • Нет тонкого способа сказать кому-то, что они вам больше не нужны.
    • Они считают, что он найдет способ заставить это работать.
    • Они изучили все возможные способы решения проблемы.
    • Мы ищем инновационные и творческие способы решения многих стоящих перед нами проблем.
    • Они никогда не вносили сколько-нибудь значимого вклада в нашу цивилизацию.
    • Мы сделали по старинке.
    • Мы ожидаем, что компьютеры будут реагировать определенным образом в определенных ситуациях.
    • Они видят в проекте способ помочь бедным семьям.
    • Единственный способ избежать использования ГМО-ингредиентов — это покупать сертифицированные экологически чистые продукты.
    • Университет изменил мой взгляд на мир.
    • Я не согласен с его мышлением.
    • Проблему можно увидеть по-разному.

    Oxford Collocations Dictionary прилагательное

    • удобный
    • легкий
    • эффективный

    … способов глагол + ходовые предложения

    • определенным образом
    • широко
    • полностью
    • 730

      поведение

    • [исчисляемое] особая манера или стиль поведения
      • в … манере Они дружелюбно улыбнулись ей.
      • Это был не его способ признать свою ошибку.
      • Не волнуйтесь, если она кажется тихой — это ее путь.
      • Он красовался, как это принято с мальчиками-подростками.

      Дополнительные примеры

      • У него есть способ пялиться на вас, что очень нервирует.
      • Она много работала, чтобы действовать честно.
      • — Привет, — дружелюбно сказал Том.
      • Она ведет себя очень загадочно.
      • Она говорила так, чтобы всем было легко.
      • Он был мрачно красивым мужчиной.
      • Постарайтесь подойти к этому разумно.
      • Я мог сказать, что она ему понравилась, по тому, как он на нее посмотрел.
    • способов

      [множественное число] типичный образ поведения и жизни определенной группы людей

      • Спустя десять лет я привык к странным британским обычаям.
      • Она всегда говорила, что старые способы лучше.
    • маршрут / дорога

    • [исчисляемый, обычно единичный] маршрут или дорога, по которой вы идете, чтобы добраться до места
      • , чтобы спросить у кого-нибудь дорогу
      • Знаете ли вы дорогу?
      • путь к… Вы можете указать мне дорогу на Лестер-сквер?
      • путь от… до… лучший / самый быстрый / самый короткий путь от A до B
      • Мы прошли долгий путь.

      Дополнительные примеры

      • Можете ли вы сказать мне выход отсюда?
      • Он указал нам путь.
      • Она спросила у него дорогу к вокзалу.
      • Путь через поля длиннее, но приятнее.
      • Путь через лес быстрее.
      • Мы прошли крытым путем к научному корпусу.
      • Самый простой путь от моего дома до твоего
      • Я не знал дороги и у меня не было карты.
      • Я остановился спросить дорогу.
      • Думаю, они прошли долгий путь.
      • Это правильный путь к станции?
      • Самый быстрый путь к дому — через лес.
      • Мы расстались, когда пошли в колледж.
      • Они проложили путь к политическим и социальным реформам.
      • Я буду с вами на каждом этапе пути.

      Oxford Collocations Dictionary прилагательное глагол + путьпредложение

      • по пути
      • по пути
      • по пути

      фраз

      • найти легкий выход
      • назад
      • путь вперед

      См. запись полностью

    • [исчисляемый, обычно единичный] маршрут, по которому кто-то / что-то движется; маршрут, по которому кто-то / что-то пойдет, если ничто не остановит их / это
      • Уйди с дороги! Я спешу.
      • ОМОН с щитами преграждает дорогу демонстрантам.
      • по дороге К сожалению, по дороге они попали в метель.
      • + нареч. / Преп. Мы пробивались сквозь густую растительность.
      • (переносное) Мы со временем найдем выход из кризиса.

      см. Также полосу отчуждения Дополнительные примеры

      • Упавшее дерево преградило дорогу.
      • Он не мог найти путь через папоротник.
      • Ему пришлось идти по улицам города с односторонним движением.
      • Он шел вдоль стены.
      • Она пробилась к вершине компании.
      • По пути мы видели ужасную аварию.
      • Упавшее дерево преграждало им путь.
      • Им пришлось пробиваться сквозь толпу.
      • Они медленно продвигались по туннелю.
      • Не могли бы вы убрать эти коробки с моего пути?
      • Процессия петляла по городу.
      • (в переносном смысле) Вывод войск должен расчистить путь к мирному урегулированию.
      • Река вилась через долину.
      • Альпинист медленно поднимался по отвесной скале.
      • Она обманула свой экзамен.
      • Улица петляла среди холмов.

      Oxford Collocations Dictionary прилагательное глагол + путьпредложение

      • по пути
      • по пути
      • по пути

      фраз

      • найти легкий выход
      • назад
      • путь вперед

      См. запись полностью

    • [счетное] дорога, тропинка или улица для проезда по ней
      • Есть путь через поля.

      см. Также автострада, шоссе, автомагистраль, железная дорога, водный путь

    • Путь

      , используемый в названиях улиц

    • направление

    • [счетное, обычно единственное число] которые, то, то и т. Д. Пути в определенном направлении; в определенном направлении
      • Куда они пошли?
      • Мы просто пропустили машину, ехавшую в обратном направлении.
      • Посмотрите в обе стороны (= посмотрите налево и направо), прежде чем переходить дорогу.
      • Убедитесь, что вывеска правильная.
      • Трубку можно сдвинуть на несколько дюймов в любую сторону.
      • Дети бегали туда-сюда (= во все стороны).
      • Они решили разделить деньги на четыре части (= между четырьмя разными людьми).
      • (переносное) Какую сторону (= за какую партию) вы собираетесь голосовать?

      см. Также в каждую сторону, одностороннюю, трехстороннюю, двустороннюю Дополнительные примеры

      • Он посмотрел в мою сторону, но, похоже, не узнал меня.
      • Иди сюда, пожалуйста.
      • Я пошел противоположным путем.
      • Сюда идет сильный шторм.
      • Они пошли неправильным путем.
      • Он едва избежал встречной машины.
      • Попробуйте наоборот.
      • Куда поднимается эта коробка?

      Oxford Collocations Dictionary прилагательное глагол + путевые фразы

      • … примерно
      • … наоборот
      • … вверх

      См. Полную запись

    • для ввода / вывода

    • [счетное, обычно единственное число] средство входить в какое-либо место или выходить из него, например, дверь или ворота
      • вход / выход
      • Они сбежали с черного хода.

      см. Также сходный путь

    • расстояние / время

    • [единственное число]

      (также североамериканский английский, неформальные способы)

      расстояние или период времени между двумя точками

      • Немного слева находится Музей современного искусства .
      • Нам пришлось пройти долгий путь, прежде чем мы нашли место, где можно поесть.
      • Сентябрь был далеко.
      • Вы прошли весь этот путь, чтобы увидеть нас?
      • (в переносном смысле) Винодельческая промышленность региона еще должна пройти путь к полной зрелости.
      • (Североамериканский английский, неофициальный) У нас еще есть дела.

      Дополнительные примеры

      • От моего дома до магазинов довольно далеко.
      • Твой день рождения еще далеко.

      Oxford Collocations Dictionary прилагательное глагол + путьпредставление фразы

      • полностью
      • весь путь
      • весь путь

      См. Запись полностью

    • область

    • [единственное число] (неофициальный) область, часть страны , так далее.
      • сверху / снизу… кажется, он живет где-то за Гринвичем.
      • по твоей / моей дороге Я заеду и увидимся в следующий раз, когда поеду твоей дорогой.
    • аспект

    • [исчисляемый] конкретный аспект чего-то синонима уважения
      • Я изменил во всех отношениях.
      • Это был день, так и иначе (= по нескольким причинам).

      Дополнительные примеры

      • Они похожи во многих отношениях.
      • Они разные во всем.
      • Чем могу помочь?
    • состояние / состояние

    • [единственное число] конкретное состояние или состояние
      • каким-то… способом Экономика в плохом состоянии.
      • Я не знаю, как мы будем справляться, как сейчас.

      Дополнительные примеры

      • По ходу дела, я думаю, это достижимо.
      • Она довольна тем, как обстоят дела.
    • Слово происхождение Старый английский язык германского происхождения; связано с голландским weg и немецким Weg, от основания, означающего «двигаться, переносить».

Идиомы по дороге

(британский английский тоже по дороге)

  1. на другой стороне улицы и т. Д.
    • Музыка гудела из открытого окна дома напротив.
  1. (также на всем пути)

    в течение всего пути / периода времени

    • Она не сказала мне ни слова всю дорогу домой.
    • весь путь до Аризоны
    • Этот автобус не ходит полностью, так что вам придется пересесть.
    • Я все время смотрел фильм.
  2. полностью; столько, сколько нужно для достижения желаемого
    • Я борюсь с ним до конца.
    • Чувствуется, что публика с ней всю дорогу.
  1. по мере продвижения в чем-то
    • Вы узнаете кое-что по ходу дела.

(это / это) всегда так

  1. (неофициально) раньше говорили, что вещи часто происходят определенным образом, особенно когда это неудобно
  1. (североамериканский английский, неофициальный), но вы выбрать ситуацию

быть / родиться / быть таким напыщенный — таким он родился.

(все) под гору | быть полностью под гору (неформально)

  1. , чтобы было проще сравнивать с тем, что было раньше
    • Отсюда все идет под гору. Скоро мы закончим.
  2. Стало хуже или хуже
    • С тех пор в его карьере все пошло под откос, он потерпел четыре поражения в пяти играх.
    • Я начала работать журналистом, и мое здоровье пошатнулось.

    Темы Сложности и неудачиc2

Полностью идти под гору | быть (все) под гору (неофициально)

  1. для простоты по сравнению с тем, что было раньше
    • Отсюда весь путь под гору.Скоро мы закончим.
  2. стать хуже или менее успешным
    • Я начал работать журналистом, и мое здоровье пошатнулось.
    • С тех пор его карьера пошла под откос, он потерпел четыре поражения в пяти играх.

    Темы Трудности и неудачиc2

  1. иметь привычки или мнения, которые у вас есть в течение долгого времени и которые вы не хотите менять
    • Бабушка так настроена по-своему.

    Темы Мнение и аргументыc2

Быть на правильном пути к чему-то / делать что-то

  1. , чтобы чего-то почти достигли и собираются достичь этого в ближайшее время
    • Она находится на пути к выздоровлению.
    • Он уверенно входит в десятку лучших игроков мира.

    Темы Успехc2

  1. на большую сумму
    • Он был лучшим по долгому пути.

между прочим

(также по / пока)

  1. (сокращение BTW)

    (неофициальный) используется для введения комментария или вопроса, который не имеет прямого отношения к тому, о чем вы говорите

    • Автор Кстати, я нашла ту книгу, которую вы искали.
    • Кстати, сколько времени?
    • Кстати, если увидишь Джеки, скажи ей, что я позвоню ей сегодня вечером.
  1. по маршруту, который включает указанное место синонима через
    • Художник недавно прибыл в Париж из Болгарии через Вену.
    • На ТВ пришла из театрального училища.

посредством чего-либо

  1. как форма чего-либо; для чего-то; как средство чего-то
    • Он получил 600 фунтов стерлингов в качестве компенсации от компании.
    • В ответ она закатила глаза и ушла.
  1. , чтобы начать жить или вести себя иначе, чем раньше
    • В подростковом возрасте у него были проблемы с полицией, но теперь он полностью изменил свой образ жизни.
    • Вряд ли твой отец сейчас изменит свой образ жизни.

пробираться назад, к чему-то, из чего-то, к чему-то и т. Д.

  1. постепенно достигать чего-то или двигаться куда-то, проявляя решимость и прилагая много усилий
    • Она пробилась к вершине своей профессии.
    • Медленно он выбрался из-под рухнувшего здания.

    Темы Успешноc2

расчистить путь (для чего-то / что-то должно произойти)

  1. для удаления вещей, которые останавливают прогресс или движение чего-то
    • Постановление может открыть путь для процедуры экстрадиции.
  1. случиться с вами случайно или когда вы этого не ожидали
    • Он устроился на первую попавшуюся ему работу.
    • Были ли у вас в последнее время какие-нибудь интересные статьи?
  1. (действия, аргумента и т. Д.), Чтобы иметь два противоположных эффекта или результатов

в любом случае | так или иначе

  1. говорил, что не имеет значения, какая из двух возможностей случается, выбрана или верна
    • Была ли это его вина или нет? В любом случае необходимо объяснение.
    • Мы могли бы встретиться сегодня или завтра — так или иначе я не возражаю.
  1. (неформально) во всех направлениях
    • Ее волосы растрепались в разные стороны.
  1. , чтобы двигаться осторожно, например, в темноте, касаясь стен, предметов и т. Д.
  2. , чтобы быть осторожным в том, как вы что-то делаете, обычно потому что вы находитесь в ситуации, с которой вы не знакомы
    • Она была новичком в работе, но все еще нащупывала свой путь.
  1. , чтобы найти правильный маршрут (к месту)
    • Я надеюсь, вы сможете найти дорогу домой.

найти свой путь (в / в…)

  1. прийти в место или ситуацию случайно или без намерения
    • В конце концов он нашел свой путь к действию.

встать / уйти с пути (делать) что-то

  1. , чтобы привыкнуть что-то делать / отказаться от привычки что-то делать
    • Женщины мешали подниматься на палубу каждый раз вечер.
  1. , чтобы кто-то что-то не делал; чтобы что-то не случилось
    • Он не позволял эмоциям мешать ему выполнять свою работу.
  1. , чтобы получить или сделать то, что вы хотите, особенно когда кто-то пытался вас остановить
    • В конце концов, она всегда добивается своего.
  1. сломаться или упасть
    • Столбы не выдержали, и часть крыши обрушилась.
    • Онемевшая нога подкосилась, и она неуклюже споткнулась.

уступить дорогу (кому-то / чему-то)

  1. прекратить сопротивление кому-то / чему-то; согласиться на то, что вы не хотите делать
    • Он отказался уступить место ни по одному из пунктов.

    Темы Обсуждение и соглашениеc2

  2. (британский английский), чтобы позволить кому-то / чему-то быть или ехать первым
    • Уступите дорогу транспортным средствам уже на кольцевой развязке.

    Темы Транспортировка на машине или грузовикеc2

  1. , чтобы позволить себе сильно пострадать от чего-то, особенно эмоции
    • Бросившись на кровать, она уступила место беспомощным страданиям.
  2. заменить чем-нибудь
    • Гроза сменилась ярким солнцем.
    • По мере того, как он приближался, его тревога уступила место облегчению.

пройти весь путь (с кем-то)

  1. (неформально), чтобы иметь полноценный половой акт с кем-то
  1. (двух и более человек), чтобы мы знали друг друга долгое время
    • Мы идем назад долгий путь, он и я.
  1. (денег, еды и т. д.) на долгое время
    • Она, кажется, заставляет свои деньги иметь большое значение.
    • Небольшое количество этой краски имеет большое значение (= покрывает большую площадь).
    • (иронично) Я считаю, что небольшая часть компании Джерри может иметь большое значение (= я быстро устаю быть с ним).

пройти долгий / некоторый путь к чему-то

  1. очень / немного помочь в достижении чего-то
    • Новый закон имеет большое значение для решения проблемы.

стараться изо всех сил (делать что-то)

  1. прилагать особые усилия, чтобы что-то сделать
    • Он всегда изо всех сил старался быть дружелюбным по отношению к ней.
    • Она изо всех сил старалась им помочь.
  1. поступать так, как ты выберешь, особенно когда кто-то посоветовал тебе этого не делать
    • Лучше позволить ей идти своим путем, если ты не хочешь драки.
    • Когда дело доходит до дизайна, он всегда идет своим путем.
  1. разорвать отношения с кем-то
    • Когда бизнес был продан, их пути разошлись.
    • Они решили разойтись после пяти лет совместной жизни.
    • Когда мы закончили школу, мы все разошлись.
  2. , чтобы ехать в другом направлении от того, с кем вы ехали
  1. , чтобы ехать в том же направлении, что и кто-то
    • Я иду вашей дорогой — я пойду с вами.

    Дополнительные примеры

    • Я пойду твоей дорогой, так что мы можем пройтись вместе.
    • Она шла моей дорогой, поэтому мы поговорили на ходу.
  2. (событий), чтобы у вас все прошло хорошо; быть в вашу пользу
    • К третьему раунду он знал, что бой идет своим чередом.
  1. , чтобы умереть
  1. из-за неприятных переживаний или ошибок
    • Она не послушается моего совета, поэтому ей просто придется учиться на собственном горьком опыте.
    • Он узнал об опасности наркотиков на собственном горьком опыте.
  1. чтобы добиться большого прогресса
    • Мы прошли долгий путь с первых дней работы над проектом.
    • В последние годы изучение генов проделало большой путь.

прикрутить голову (в правильном направлении)

  1. (неформально), чтобы быть разумным человеком
  1. иметь или хотеть иметь преимущества двух разных ситуаций или способов поведения, которые невозможно комбинировать
    • Вы не можете получить оба варианта. Если вы можете позволить себе все время выходить на улицу, вы можете позволить себе выплатить часть своих долгов.
  1. (неофициально) обычно сердито говорил, что, хотя вы не довольны тем, что кто-то сказал, вы не собираетесь спорить
    • Ну ладно, тогда.Будь по-своему!

    Темы Мнение и аргументыc2

Имейте это / вещи / все по-своему

  1. чтобы организовать что-то так, как вы хотите, даже если другие люди хотят, чтобы это было устроено иначе
    • Немецкая команда собираюсь позволить англичанам все делать по-своему.
  1. нужно добиться большого прогресса, чтобы чего-то добиться.
    • Ей еще предстоит пройти долгий путь, прежде чем она станет полностью здоровой.

    Темы Успехc1

есть способ сделать что-то

  1. Раньше говорили, что что-то часто случается определенным образом, особенно когда это выходит из-под вашего контроля
    • Первые любовные романы имеют способ не работать.
    • Судьба может изменить самые лучшие планы.

У него есть способ с кем-то / чем-то

  1. быть хорошим в общении с кем-то / чем-то
    • Он умеет обращаться с маленькими детьми.
    • Она умеет говорить (= очень хорошо выражает себя).

иметь свой (злой) путь с кем-нибудь

  1. (старомодный, юмористический), чтобы убедить кого-то заняться с вами сексом
  1. используется для объяснения того, что бы вы сделали, если бы у вас был полный контроль над чем-то
    • Если бы я поступил по-моему, курение было бы полностью запрещено.

в любой форме или форме

  1. (неформально) в любом виде
    • Я не одобряю насилие в любой форме или форме.
    • Я терпеть не могу насекомых в любой форме и форме.
    • Я не оправдываю издевательств в любой форме или форме.
  1. в большом / малом масштабе
    • Новая служба доставки получила большой успех.
    • Многие люди вкладывают небольшие средства на фондовом рынке.
    • Затем он начал крупно тратить деньги.

(быть / получить) по-семейному

  1. (старомодно, неформально) (быть / забеременеть)
  1. используется, чтобы показать, что утверждение имеет более одного значения
    • В первом голе он использовал свою голову по-разному.
  1. (британский английский) раньше говорила, что обычно происходит в конкретной ситуации.
    • Обычно она не нервный человек.

в удобное для вас время / способом

  1. как и когда вы хотите, даже если это может раздражать других людей
    • Он всегда выполняет свою работу, но в свое сладкое время.
    • Она просто игнорирует всю критику и продолжает свой собственный сладкий путь.

в пути | в одну сторону | в некоторой степени

  1. в некоторой степени; не полностью
    • В каком-то смысле это была одна из наших самых больших ошибок.

    Дополнительные примеры

    • В некотором смысле интереснее наблюдать за тем, что здесь происходит за кулисами.
    • В определенном смысле все это правда.

ее, его, своего и т. Д. (Своего) пути

  1. способом, который подходит или типичен для человека или вещи, но может показаться необычным для других
    • Я думаю, она любит ты по-своему.
    • Здание по-своему очень привлекательное.
    • Он был по-своему привлекателен.
  1. остановить кого-то от движения или сделать что-то
    • Вам придется двигаться — вы мне мешаете.
    • Я оставил их одних, так как чувствовал, что я им мешаю.
    • На пути было несколько камней.
  1. используется в вопросах и отрицательных предложениях, чтобы говорить о типах чего-то, что доступно
    • В этом месте не так много развлечений.

держись / держись подальше от кого-то

  1. чтобы избежать кого-то
    • Давайте держаться подальше от нее, пока она в таком плохом настроении.
  1. , чтобы быть знакомым с местом, предметом и т. Д.

смеяться всю дорогу до банка

  1. (неформально), чтобы легко заработать много денег и чувствовать себя очень довольным

ложь ваш путь в / из чего-то

  1. , чтобы попасть в ситуацию или выйти из нее путем лжи
  1. , чтобы намеренно не увидеть кого-то / что-то
    • Тюремные работники знают, что происходит, но смотрят в другую сторону.
  1. потеряться
    • Мы заблудились в темноте.
    • Она заблудилась в тумане.
  2. забыть или отойти от цели или причины чего-то
    • Я чувствую, что проект сбился с пути.
    • Этот проект, похоже, заблудился.

уступить дорогу (кому-то / чему-то)

  1. позволить кому-то / чему-то пройти; позволить кому-то / чему-то занять место кого-то / чего-то
    • Дорогу лорд-мэру!
    • Тропический лес вырублен, чтобы уступить место пастбищам.

пробиваться (к чему-то / к чему-то)

  1. двигаться или куда-то добраться; чтобы добиться прогресса
    • Сможете ли вы добраться до аэропорта самостоятельно (= добраться без посторонней помощи, без поездки и т. д.)?
    • Это ваш план продвижения в мире?
  1. , чтобы перестать вести себя плохо

(рулить, брать и т. Д.) Средний курс | (найти и т. д.) a / средний путь

  1. (взять / найти) приемлемый курс действий, который избегает двух крайних положений

(нет) двух способов на этот счет

  1. (говоря) раньше показать, что вы в чем-то уверены.
    • Это было неправильное решение — нет двух вариантов.

    Темы Сомнения, предположения и уверенностьc2

  1. (неофициально) раньше говорили, что нет возможности, что вы что-то сделаете или что что-то произойдет
    • «Вы хотите помочь?» «Ни за что!»
    • Ни за что я их туда не возьму.
    • Мы никак не можем позволить себе такие деньги.

    Темы Сомнения, догадки и уверенностьa2

  1. в пути
    • По дороге остановился позавтракать.
    • По пути к выходу она схватила фотоаппарат и сумку.

    Дополнительные примеры

    • Мы не останавливались на пути на север.
    • По дороге купили кое-что.
    • Мы остановились, чтобы выпить по дороге домой.
    • На обратном пути он пригласил меня к себе домой выпить.
  2. иду или иду
    • Я лучше буду в пути (= я должен уйти) в ближайшее время.
    • Письмо должно быть в пути к вам.
    • Потом пошел своей веселой дорогой.
  3. (младенец) еще не родился
    • У них трое детей и один на подходе.

открыть путь для кого-то / чего-то (сделать что-то)

  1. дать возможность кому-то что-то сделать или что-то случиться
    • Соглашение может открыть путь для страны выплатить свои долги .
  1. в противоположном положении, направлении или порядке
    • Я думаю, что должно быть и наоборот.
  2. ситуация обратная
    • Я тебя не оставил. Было наоборот (= ты бросил меня).
  1. в безопасном месте, где кто-то / что-то не может быть ранено или ранено или причинить кому-либо / чему-либо какой-либо ущерб
    • Она положила нож в ящик, чтобы не причинить вреда.
    • Я предпочитаю, чтобы дети играли в саду, где им ничего не угрожает.
  1. больше не мешает кому-то двигаться или что-то делать
    • Я убрал ноги в сторону, чтобы она могла пройти.
    • Я ничего не сказал, пока папа не ушел.
  2. закончено; обработано
    • Наш регион готов к росту, когда выборы не пройдут.
  3. используется в отрицательных предложениях для обозначения «необычного»
    • Очевидно, она не заметила ничего особенного.
  4. см. Также в стороне от дороги

  1. не на маршруте, по которому вы планировали ехать
    • Я бы с удовольствием поехал домой — если это не мешает вам.

    Дополнительные примеры

    • Супермаркет немного не для меня.
    • Библиотека немного не мешает мне.

a / разделение путей

  1. точка, в которой два человека или группы людей решают разделиться
    • Эти события привели к окончательному разделению путей.

проложить путь (для кого-то / чего-то)

  1. создать ситуацию, в которой кто-то сможет что-то сделать или что-то может случиться
    • Это решение проложило путь к изменениям в правах женщин на занятость.
  1. (предприятия и т. Д.), Чтобы заработать достаточно денег, чтобы оплатить все затраты на поддержание его функционирования
    • Мост все еще не окупается.
  1. платить за все самостоятельно, не полагаясь на чужие деньги

выбирать свой путь (поперек, вдоль, среди, через что-то)

  1. ходить осторожно, выбирая самый безопасный, самый сухой, и т.д. место для ног
    • Она осторожно пробиралась по неровной земле.
    • Мы осторожно пробирались по неровным камням.

потереть кого-то не так (британский английский)

(североамериканский английский потереть кого-то не так)

  1. (неформально), чтобы рассердить или рассердить кого-то, часто без намерения, делая или говоря что-то, что оскорбляет их
    • Она имеет обыкновение расстраивать людей неправильно.

увидеть, осознать и т. Д. Свою ошибку

  1. (формальную или юмористическую) осознать или признать, что вы сделали что-то не так, и решить изменить свое поведение
    • Осознают ли они свою ошибку пока не стало слишком поздно?

видеть свой путь (ясно), чтобы что-то делать / что-то делать

  1. , чтобы обнаружить, что это возможно или удобно
    • Маленькие строители не видят своего пути, чтобы взять на себя множество стажеров.

посмотрите, в какую сторону дует ветер

  1. , чтобы понять, что может произойти, прежде чем решать, что делать
  1. сделать что-то в первую очередь, чтобы другие люди могли следовать
  1. , чтобы сделать кому-то / чему-то легче развиваться или прогрессировать
    • Эти переговоры призваны облегчить путь к мирному договору.
    • Мы пытаемся облегчить женщинам путь к возобновлению карьеры.

(не) стоять у кого-то на пути

  1. чтобы (не) мешать кому-то что-то делать
    • Если вы верите, что можете сделать ее счастливой, я не буду стоять у вас на пути.
    • Он хотел поступить в институт и не позволял ничему мешать.
  1. (неформальный) быть бисексуалом (= испытывать сексуальное влечение как к мужчинам, так и к женщинам)
  1. для выхода из сложной ситуации, выбрав самое простое решение, даже если оно не самое лучшее
    • Он пошел на легкое выход и не пошли на встречу.
    • Она выбрала легкий путь и заплатила кому-то, кто написал для нее статью.

принять что-то не так

  1. чтобы обидеться на замечание, не предназначенное для оскорбления
    • Она всегда ошибается.

Уговориться / отказаться от чего-то

  1. , чтобы извиниться и объяснить причины, по которым что-то не делать; чтобы выйти из сложной ситуации
    • Мне удалось найти выход из необходимости выступать с речью.

так крошится печенье

  1. (неформально) это ситуация, и мы не можем ее изменить, поэтому мы должны принять ее

есть несколько способов снять шкуру с кошки

  1. (говоря, юмористический) есть много разных способов добиться чего-то Темы Успехc2
  1. на мой взгляд Темы Мнения и аргументыc2

в процессе

(также в процессе)

  1. началось
    • Подготовка к неделе специальных мероприятий в мае идет полным ходом .
  1. план действий, который, вероятно, будет успешным
    • Личные электронные медицинские карты — это путь вперед для эффективного здравоохранения в будущем.

путь к чему-то

(также путь к чему-то)

  1. то, что позволяет вам присоединиться к группе людей, отрасли и т. Д., К которым трудно присоединиться, или понять что-то, что это трудно понять

а / чей / образ жизни

  1. типичный образец поведения человека или группы
    • американский образ жизни
    • Она полюбила испанский образ жизни и сразу почувствовала себя там как дома.
    • верования и практики индуистского образа жизни
  1. образ поведения большинства людей; то, как все происходит, что вы не можете изменить
    • Богатые и влиятельные принимают решения — таков мир.
  1. (североамериканский английский, неофициальный) имел обыкновение говорить, что кто-то другой должен либо согласиться с вашим мнением, либо оставить Темы Мнение и аргументыc2
  1. методы и материалы, доступные для выполнения чего-либо
    • способов и средств сбор денег
    • У газет есть способы и средства получения секретной информации.
  1. (североамериканский английский, неофициальный) раньше говорил кому-то, что вы довольны тем, что они сделали
    • Хорошая работа, ребята! Вперед!
    • Вперед! Хотел бы я сделать это!

путь к чьему-то сердцу

  1. способ заставить кого-то полюбить или полюбить вас
    • Путь к сердцу мужчины лежит через его желудок (= давая ему хорошую еду).

там, где есть желание, есть выход

  1. (говоря), если вы действительно хотите что-то сделать, вы найдете способ сделать это
  1. (неофициально) серия побед или успехов
    • Он Буду надеяться, что его победный путь продолжится победой в Мексике 16 февраля.

пройдите через что-то

  1. , чтобы сделать что-то от начала до конца, особенно когда это требует много времени или усилий
    • Она пробилась через кучу документов.

проработайте свой путь в колледже, по всему миру и т. Д.

  1. , чтобы иметь работу или серию работ во время учебы, путешествий и т. Д., Чтобы оплачивать свое образование и т. Д.
  1. , чтобы регулярно переходить на более высокую должность в компании
    • Он прошел путь от посыльного до менеджера по работе с клиентами.

См. Путь в Oxford Advanced American Dictionary См. Путь в Oxford Learner’s Dictionary of Academic English

way — определение и значение

  • Тем не менее, глядя на эту толпу, я думаю, что это было или , * намного * больше, чем опубликованная оценка в 200000.

    Маккейн будет в немецком ресторане, пока Обама произносит речь в Берлине

  • 24 августа 2009 г. в 11:28 хи хи.Ай должен был пойти бак и тахт снова. это чистая похоронка. *** машет серой летающей лапой инна путь обер дер через дорогу сша ***

    СЕГОДНЯ — Lolcats ‘n’ Funny Pictures of Cats — I Can Has Cheezburger?

  • Он просто лежит там, в своей тихой подушке, way , поверх моего сиреневого пухового одеяла (~ потому что вам всегда нравилось это сверху, в вашей не такой тихой манере ~)

    Запись в дневнике wendchymes

  • Я не хочу быть этим способом , но я действительно не знаю другого пути ~ и все же, тогда почему я так боюсь умереть?

    Запись в дневнике wendchymes

  • Пятнадцать лет назад, возможно, у них было бы влияние, чтобы начать продвигать цифровые считывающие устройства что-то, что way , _way_ назрело, и не потому, что это ужасная идея в своей основе, как летающая машина, но они, вероятно, не сейчас.

    Насколько хороша цифровая библиотека Marvel? | Комиксы должны быть хорошими! @ Ресурсы по комиксам

  • У них было так много трупов, идущих из Девятого отделения по нашей дороге , и у них были люди, которые утонули на моем пути, [я] выталкивал их с дороги….

    Живой правдой

  • Но бывает забавно пойти наоборот…

    Запись в дневнике j-gan

  • Десять минут спустя я получил отдачу, и сцена развернулась с трасса в сторону, _way_ прочь.

    Голливудский ноктюрн

  • ЦИТАТА: О стандарте, по которому теперь будут восстанавливать мудрые и честные, написано: «Ты прожил легкий путь ; впредь ты будешь жить нелегко….

    Вальтер Липпманн (1889–1974)

  • «Каким-то образом она узнала, что Джерри Белнап — человек, которого нужно купить; она добилась с ним беседы и предложила ему две тысячи долларов, если он уберет Джона Беррилла с ее дороги»!

    Бриллиантовая тусовка

  • Определение из словаря KJV

    путь

    ПУТЬ, н. Г., Л.

    1. Буквально проходящий; следовательно, отрывок; место прохождения; следовательно, дорога любого вида; шоссе; частная дорога; переулок; улица; любое место для прохождения мужчин; крупный рогатый скот или другие животные; слово очень обширного значения.

    2. Длина помещения; как отличный способ; немного пути.

    3. Курс; направление движения или путешествия. Каким путем он пошел? Куда мне идти? Держитесь пути истины и знания.

    Отметьте, как я делаю.

    4. Переход; комната для прохождения. Дорогу жюри.

    5. Курс, или обычный курс.

    И пусть вечная справедливость восторжествует.

    6. Склонность к любому смыслу или действию.

    В словах нет ничего, что бы так звучало.

    7. Сфера наблюдения.

    Генерал-офицеры и общественные министры, которые встали у меня на пути —

    8. Способность делать что-либо; метод; средства делать. Ищите лучший способ обучения и следуйте ему.

    Благородными путями мы приготовим завоевание.

    9. Метод; схема управления.

    Какими нечестивыми путями пошли мои желания.

    10. Способ мышления или поведения; особый поворот мнений; решительность или юмор. Позвольте ему поступить по-своему, если это не повредит ни ему, ни кому-либо другому. Но множество детей погибают из-за того, что им дозволено поступать по-своему.

    11. Манеры; режим. Это дело никоим образом не принадлежит мне. Мы восхищаемся тем, как люди выражают свои идеи.

    12. Метод; манера практики. Найдите, если сможете, самый простой способ жить.

    Заблудившийся путь благородства.

    13. Метод или план жизни и поведения. Обучайте своих детей правильным образом.

    Пути ее приятны, и все пути мирны. Притчи 3.

    Всякая плоть испортила его путь. Бытие 6.

    14. Курс; процесс вещей, хороший или плохой. Дела идут хорошо.

    15. Правильный способ действовать или знать.

    Мы совсем в стороне.

    16. Общая схема действия.

    Мужчины, которые стараются изо всех сил намекать на бесплатные вещи, должны быть виновны в абсурдности или грубости.

    17. Пути, пл. бревна, на которых спускают корабль.

    Чтобы уступить дорогу, чтобы дать место для прохода; или сделать вакансию.

    Уступить, отступить; освободить место; или уступить; уступить место или мнение другому.

    Пробиваться, усилиями продвигаться по жизни; для успешного продвижения.

    Кстати, на проходе, по ходу дела; фраза, вводящая что-то в дискурсе, непосредственно не связанное с предметом.

    Идти одним путем или идти своим путем, идти или идти вместе.

    Идти путем всей земли, чтобы умереть.

    Кстати, фраза, указывающая на препятствие. Что мешает вам добиться успеха?

    В Писании пути Бога — это Его провиденциальное правление или его дела. Римлянам 11. Иов 11.

    Путь и пути используются в определенных фразах в смысле мудрого.Он никоим образом не может сравниться со своим противником.

    Это никоим образом не интересует даже духовенство.

    На ходу, на языке моряков, на ходу, как когда корабль начинает движение. Итак, говорят, что корабль идет вперед, когда он движется вперед своим курсом, и кормой, когда его гонят за кормой. Говорят, что она также собирает путь или сбивается с пути. Ли-вэй — это движение корабля в сторону от курса или с подветренной стороны.

    Млечный путь, в астрономии, галактика; широкий светящийся пояс или пространство в небе, предположительно вызванное смешанным светом огромного количества звезд.С помощью телескопа необычной силы увеличения доктор Гершель смог установить этот факт, различая звезды.

    Скрытый проход, в укреплении, проход, прикрытый от огня противника.

    Способы и средства, предусмотренные законодательством, средства сбора денег; ресурсы для получения дохода.

    Урожай, распространяющийся среди фермеров, — это урожай, который собирают с земли в год, когда арендатор покидает ферму. Англия.

    способ — Викисловарь

    Английский [править]

    Произношение [править]

    Этимология 1 [править]

    из среднеанглийского way , wey , из древнеанглийского weġ («путь; путь»), из прото-западногерманского * weg , из протогерманского * wegaz , из прото-индо- Европейский * weǵʰ- .Дублет voe .

    Альтернативные формы [править]
    Существительное [править]

    пути ( множественного числа пути )

    1. (заголовок) Что касается места или мест.
      1. Дорога, направление, (физический или концептуальный) путь из одного места в другое.

        Знаете ли вы дорогу в аэропорт? Пройдите по этому пути , и я покажу вам ярлык. Отсюда длинный путь .

        • 1667 , Джон Мильтон, «Книга 2», в «Потерянный рай». Поэма, написанная в десяти книгах , Лондон: […] [Сэмюэл Симмонс], […], OCLC 228722708 ; переиздано как «Потерянный рай в десяти книгах»: […] , Лондон: Бэзил Монтегю Пикеринг […], 1873, OCLC 230729554 :

          Путь кажется трудным и крутым по масштабу.

        • 1688 15 ноября, Джон Эвелин, «[Запись в дневнике от 5 ноября 1688 года (по юлианскому календарю)]», Уильям Брей, редактор, Мемуары , Иллюстративная жизнь и писания Джона Эвелин, […] , том I, 2-е издание, Лондон: Генри Колберн, […], опубликовано 1819, OCLC 976971842 :
          время года и способы, которые очень неподходящие для войск Его Величества идти на такое большое расстояние
        • 1898 , Уинстон Черчилль, глава 4, в Знаменитость :

          Судья Шорт уехал в город, а Фаррар отправился в трехдневный круиз по озеру.Я горько сожалел, что не пошел с ним, когда далекие звуки каретного гудка достигли моего уха, и я заметил четырехручную машину, которая вела вверх по трактирной дороге со стороны Мохера.

        • 1913 , Джозеф С. Линкольн, глава 4, в Пациенты мистера Пратта :

          Я был на пути к двери, но внезапно, сквозь туман в голове, я начал увидеть один риф, на который я раньше не обращал внимания.

        • «Это длинный путь , до Типперэри, / это длинный путь , до ». [ Это долгий путь в Типперэри , песня Джека Джаджа и Генри «Гарри» Джеймса Уильямса, марширующая и мюзик-холл, особенно популяризированная британскими войсками во время Первой мировой войны]
        • «Вы знаете дорогу до Сан-Хосе?» [название песни и слова, Бахарах и Давид]
        • 2013 22 июня, «Змеи и лестницы», в The Economist , том 407, номер 8841, стр. 76:

          Риск повсюду.[…] Для каждого есть пугающе точное измерение того, насколько вероятно выпрыгнуть из тени и схватить вас. «Нормальные хроники» […] направлены на то, чтобы помочь энтузиастам данных найти свой путь сквозь эту бурю рисков.

      2. Средство для входа или выхода из места.

        Мы попали в кинотеатр через задний проход .

        • 1963 , Марджери Аллингем, глава 14, в Гувернантка Китая [1] :

          Прямо под потолком находились три люксовых окна, зарешеченных и затемненных в обычном режиме. путь через века грязи.Их базы находились на уровне тротуара снаружи, узкого прохода , который был на несколько футов ниже дороги за домом.

      3. Примерно определенная географическая область.

        Если вы когда-нибудь обойдете этот путь , заходите ко мне.

    2. Способ или способ делать что-либо; манерность.

      Вы ошиблись способом .Он известен своими причудливыми способами . Мне не нравится, как она смотрит на меня.

      • 1913 , Роберт Барр, глава 4, в Лорд Стрэнли за границей :

        «[…] Эта женщина совершенно безумна, лорд Стрэнли. […] Если бы у нее был ее путь , она разорила бы компанию в течение года своими глупыми схемами; любовь к людям и всякая болтовня ».

      • 1918 , W.Б. Максвелл, глава 2, в Зеркало и лампа :

        Она была толстой круглой женщиной, богато одетой из бархата и кружева, […]; и способ , она смеялась, кудахтала, как курица, способ , , который она говорила с официантами и горничной, […] — все эти неожиданные явления доводили человека до истерического веселья и заставляли классифицировать ее такими бессмертно нелепыми типами. как Элли Слопер, вдова Тванки или мисс Мушер.

      • 1959 , Джорджетт Хейер, глава 1, в Неизвестный Аякс :

        […] его светлость был не в настроении.Это был способ года года, который Чоллакомб описал как придирчивого старого замерщика, которому Чарльзу не повезло служить. Он был жестко-крестцовым, всегда натирал ржавчину или ездил на жратве, как и в прошлые месяцы.

      • 2013 1 июня, «Лучшее водоснабжение», в The Economist [2] , том 407, номер 8838, стр. 5 (Technology Quarterly):

        Искусственная почка в наши дни все еще означает холодильник -размерный диализный аппарат.Такие устройства имитируют способ настоящих почек очищать кровь и выбрасывать примеси и излишки воды в виде мочи.

    3. Состояние или условие
      Когда я вернулся домой, я нашел свой дом и вещи самым ужасным образом .
    4. (заголовок) Личное общение.
      1. Возможность (обычно в фразах «любым способом» и «никак»).

        Нет способа Я буду убирать за тобой.

      2. Определенный курс; решенный образ действий или поведения.

        Моя младшая сестра всегда скулит, пока не получит свой на путь .

    5. (германское язычество) Традиция современной языческой веры язычества, посвящение определенному божеству или ремеслу, Путь вирда, Путь рун, Путь Тора и т. Д.
      • Чтобы пройти Путь Рун, вы должны испытать руны в том виде, в каком они проявляются как в той части Мидгарда, которая находится вне вас, так и во внутренних мирах.(Дайана Паксон)
    6. (морской) Скорость, прогресс, импульс.
      • 1977 , Ричард О’Кейн, Очистить мост: Военные патрули США Тан , Ballantine Books (2003), стр. 343:
        Десять минут бега Тан замедлилась, Уэлч выкрикнула ее скорость, когда она проиграла пути .
    7. Степень, количество, смысл.

      По большому счету крокодилы и аллигаторы похожи.

      • 1913 , Джозеф К. Линкольн, глава 8, в Пациенты мистера Пратта :

        Эта гармошка была чудом в своем . Ручки, которые были на нем первыми, давно изношены, и он сделал новые из плетеной веревочной пряжи. И мех был залатан в большем количестве мест, чем комбинезон сборщика клюквы.

    8. (США, как начало вставного предложения, за которым следует инфинитив, начинающийся с «до»). Подтверждает, что задача была выполнена хорошо, в основном в выражениях саркастического поздравления.

      Способ испортить момент, ребята.

      • 2001 , Джошуа Недельман, Восточный сад , стр. 36:

        Джимми наклонился вперед, держась за ухо, олицетворение наивности, он выглядел юным, как младенец, со своим о-так- невинное лицо. «О, способ , чтобы нас арестовали, Джимми», — прошипел Курт себе под нос.

      • 2009 , Линда Винфри, Fall in Me , page 165:

        О, способ пустить слух, Хоуп. Ангел взглянула на сестру безмолвным заявлением.

      • 2012 , Нэнси Мантер, Зачарованная жизнь :

        «О, способ заботиться о том, как я себя чувствую». Его голос приобрел преувеличенный тон «Девушка из долины».

    9. (только во множественном числе) Бревна верфей, которые спускаются в воду и по которым спускается на воду корабль или большое судно.
      • 1912 , Фредрик А.Talbot, Steamship Conquest of the World [3] , page 36:

        К тому времени, когда Mauretania была готова к спуску на воду, у причала стояла полная масса 16 800 тонн, и это был самый тяжелый вес из всех возможных. когда-либо отправлялись по путям до того времени.

    10. (только во множественном числе) Продольные направляющие поверхности на станине строгального, токарного станка и т. Д., По которым движется стол или каретка.
    Гипонимы [править]
    Синонимы [править]
    Производные термины [править]
    Переводы [править]

    дорога, направление, тропа

    • албанский: rrugë (sq)
    • Амхарский: መንገድ (mängäd)
    • Арабский: طَرِيق (ar) m (arīq), سَبِيل m (sabīl)
    • Армянский: ուղի (hy) (ułi), ճանապարհ (hy) (čanaparh)
    • азербайджанский: yol (az)
    • Башкир: юл (юл)
    • Басков: биде (ес)
    • Белорусский: шлях м (šljax), даро́га f (daróha), пуць m (pucʹ)
    • Бенгальский: রাস্তা (raśta), পথ (pôth)
    • Bouyei: пожалуйста, добавьте этот перевод, если можете
    • бретонский: hent (br) m
    • Болгарский: път (bg) m (pǎt)
    • Бирманский: လမ်း (my) (lam 🙂
    • Каталонский: via (ca) f , camí (ca) m
    • китайский:
      Китайский: (zh) (dào)
    • Чешский: cesta (cs) f
    • датский: vej (da) c
    • Голландский: weg (nl)
    • Дзонгкха: ལམ (лам)
    • Египетский: (mṯn)
    • Эсперанто: vojo (eo)
    • на эстонском языке: tee (et)
    • Фарерские острова: vegur (fo) m
    • Финский: tie (fi), matka (fi)
    • Французский: voie (fr) f , chemin (fr) m
    • галисийский: vía f
    • Грузинский: გზა (gza)
    • Немецкий: Weg (de) m
    • Греческий: δρόμος (эль) (дромос)
      Древний: ὁδός м (ходос), (эпический) κέλευθος f (келеутос)
    • Гуарани: лента (gn)
    • гавайский: ala
    • Еврейский: דֶּרֶךְ (he) f (dérekh)
    • Хинди: रास्ता (привет) м (раста), पथ (привет) м (путь), राह (привет) f (рах)
    • Венгерский: út (hu)
    • Исландский: vegur (is) m
    • Ido: voyo (io)
    • индонезийский: jalan (id)
    • Интерлингва: cammino, via (ia)
    • Ирландский: Билач м , слі ф , участок м
    • Истриот: veîa f
    • итальянский: via (it) f
    • Японский: 道 (ja) (み ち, michi)
    • казахский язык: жол (кк) (йол)
    • Кхмерский: ផ្លូវ (км) (phləw), ថ្នល់ (км) (thnɑl)
    • Корейский: 길 (ko) (gil)
    • курдский:
      Центрально-курдский: ڕێگە (rêge), ڕێ (ku) (rê)
      Севернокурдский: rê (ku) m
    • Кыргызский: жол (кы) (столбец)
    • Лаосский: ທາງ (thāng)
    • Латиница: via (la) f
    • на латышском языке: ceļš (lv) m
    • Литовский: kelias (lt) m
    • Ливонский: riek
    • люксембургский: Wee m
    • Лю: ᦑᦱᧂ (таанг)
    • Македонский: пат м (пат)
    • Малайский: jalan (ms)
    • Маори: ара, риунга
    • Монгольский:
      Кириллица: зам (мн) (зам)
      Уйгурджин: ᠵᠠᠮ (ǰam)
    • Северо-Фризский: wäi m (Причал)
    • Северный Тайланд:
    • ᨴᩤ᩠ᨦ

    • норвежский:
      Букмол: vei (no) m
      Нюнорск: овощ м
    • Окситанский: via (oc) f , camin (oc) m
    • Старославянский язык:
      Кириллица: пѫть m (pǫtĭ), цѣста f (cěsta)
      Глаголица: ⱂⱘⱅⱐ m (pǫtĭ), ⱌⱑⱄⱅⰰ f (cěsta)
    • Древневосточнославянский: путь м (путĭ)
    • Древнеанглийский: ƿeg m , weġ m
    • Древнескандинавский: vegr m
    • Старые португальские: camỹo
    • Древнетюркский: 𐰖𐰆𐰞 (йол)
    • пушту: لار (ps) f (lār)
    • Персидский: راه (fa) (râh)
    • Pitjantjatjara: iwara
    • Plautdietsch: Wajch m
    • Польский: droga (pl) f
    • Португальский: caminho (pt) m , via (pt) f
    • кечуа: ñan
    • Румынский: cale (ro) f , барабан (ro) n
    • Русский: путь (ru) m (putʹ), доро́га (ru) f (doróga)
    • Санскрит: मार्ग (sa) m (mārga), पथ (sa) m (patha)
    • Шотландский гэльский: slighe f
    • сербохорватский:
      Кириллица: пу̑т m
      Роман: pȗt (sh) м
    • Шан: တၢင်း (shn) (táang)
    • Шор: чол (çol)
    • Словацкий: cesta (sk) f
    • Словенский: pot (sl)
    • Испанский: camino (es) m , vía (es) f
    • Суахили: mamna (sw)
    • шведский: väg (sv) c
    • Таджикский: роҳ (tg) (roh)
    • Татарский: юл (tt) (yul)
    • телугу: మార్గము (te) (mārgamu), దారి (te) (dāri)
    • Тайский: ทาง (th) (taang)
    • тибетский: ལམ (лам)
    • Тигринья: መንገዲ (ti) (mängädi)
    • тохарский A: ytār
    • тохарский B: ytārye
    • Турецкий: yol (tr)
    • Туркменский язык: ýol (tk)
    • Тувинец: орук (oruk)
    • Украинский: шлях (uk) m (šljax), доро́га (uk) f (doróha), путь m (putʹ)
    • урду: راستہ m (rāstā), راہ f (rāh)
    • Уйгурский: يول (йол)
    • узбекский: yoʻl (uz)
    • Валлония: voye (wa) f , tchimin (wa) m
    • Валлийский: ffordd (cy) f
    • Западно-Фризский язык: wei c
    • Якут: суол (суол)
    • Идиш: וועג м (вег)
    • Zazaki: луч f , vay f
    • Чжуан: даух, лох
    • Xóõ: ʻáu

    примерно определенная географическая область

    метод или способ

    • Арабский: طَرِيقَة (ar) f (arīqa)
    • Армянский: եղանակ (hy) (эланак), կերպ (hy) (керп), ղանապարհ (hy) (čanaparh)
    • Азербайджанский: cür (аз), sayaq, yol (аз), minval, üsul (аз)
    • Башкир: юл (юл)
    • Бирманский: နည်း (my) (nany 🙂
    • каталонский: manera (ca) f
    • китайский:
      Мандарин: 方法 (zh) (fāngfǎ), 辦法 (zh), 办法 (zh) (bànfǎ)
    • Чешский: způsob (cs) m
    • датский: måde (da) c , facon c
    • Голландский: manier (nl)
    • Эсперанто: maniero (eo)
    • финский: tapa (fi)
    • французский: manière (fr) f , façon (fr) f , moyen (fr) m
      Старофранцузский: manere f
    • Фриульский: mût m
    • Грузинский: ხერხი (xerxi)
    • Немецкий: Weise (de) f , Art (de) f , Methode (de) f
    • Греческий:
      Древний: ὁδός м (ходос)
    • гаитянский креол: fason
    • Еврейский: דרך (he) f (derekh), שיטה (he) f (shita)
    • Хинди: तरह (привет) f (тарах), विधि (привет) f (видхи), तरीक़ा (привет) m (тарика)
    • Венгерский: mód (hu)
    • индонезийский: cara (id), metode (id)
    • Интерлингва: maniera, modo
    • Ирландский: Билач м , слі ф
    • итальянский: maniera (it) f , modo (it) m
    • Японский: 手段 (джа) (шудан), 手 口 (тегучи), 方法 (джа) (хх), 仕 方 (сиката)
    • Кхмерский: វិធី (км) (витии), ពិធី (км) (питии)
    • Корейский: 방법 (ko) (bangbeop) (方法 (ko))
    • курдский:
      Центрально-курдский: جۆر (ku) (cor)
    • лаосский: ວິ ທີ (lo) (wi thī)
    • Латиница: modus (la) m , ratio (la) f , род (la) n
    • латышский: veids m
    • Литовский: bū̃das (lt) m , kẽlias (lt) m
    • люксембургский: Manéier f
    • Малайский: cara
    • Монгольский: арга (mn) (arga)
    • Норвежский: måte (нет)
    • Древнеанглийский: wīse f
    • пушту: لار (ps) f (lār)
    • Персидский: راه (fa) (râh), روش (fa) (raveš), طریقه (fa) (tariqe)
    • Plautdietsch: Wies f
    • Польский: sposób (pl), metoda (pl) f , rozwiązanie (pl) n
    • Португальский: jeito (pt) m , maneira (pt) f , modo (pt) m
    • Румынский: fel (ro), mod (ro)
    • Русский: спо́соб (ru) м (spósob), путь (ru) м (путʹ), ме́тод (ru) м (метод)
    • шотландцы: wey
    • Шотландский гэльский: dòigh f , modh m или f
    • Словацкий: spôsob m
    • Испанский: manera (es) f , modo (es) m , forma (es) f
    • Суахили: mamna (sw), njia (sw)
    • Шведский: sätt (sv) n , vis (sv) c
    • телугу: పద్ధతి (те) (паддхати)
    • Тайский: วิธี (th) (wí-tii), วิถี (th) (wí-tǐi)
    • Тохар Б: якне
    • Турецкий: yol (tr)
    • Тувинец: арга (арга)
    • Урду: طرح f (tarah), ریقہ m (tarīqa)
    • Вьетнамский: cách (vi)
    • Валлония: manire (wa) f , façon f
    • Валлийский: modd m , ffordd (cy) f
    • Идиш: אופֿן м (ойфн)
    • Zazaki: луч f

    язычество: посвящение определенному божеству или ремеслу

    морской: скорость, прогресс, импульс

    в качестве главы промежуточной статьи

    бревна верфей, спускающихся в воду

    продольных направляющих поверхностей на станине строгального, токарного и др.

    Interjection [править]

    путь

    1. (только в ответ на нет ) да; это правда; это возможно
      Синоним: да, путь
      • 2011 , Уильям Швенн, Собаки Мидоубрука :

        Мы повторяли этот ритуал «ни в коем случае — путь , ни в коем случае — путь » на протяжении многих лет.

    Глагол [править]

    путь ( третьего лица единственного числа, простое настоящее пути , причастие настоящего путь , простое причастие прошедшего и прошедшего времени проходящее )

    1. (устаревший) Для путешествий.
      • 1596 , Эдмунд Спенсер, Королева фей , IV.ii:
        в то время, когда они вместе пути , / Он заставил его открыть вызов […].

    Этимология 2 [править]

    Аферез г. .

    Альтернативные формы [править]
    Наречие [править]

    путь ( не сопоставимо )

    1. (неофициальный, со сравнительным или модифицированным прилагательным) Много.
      Я путь слишком устал, чтобы делать это.
      Я на лучше певица, чем Эмма.
      • 2006 , Клавиатура , том 32, выпуски 1-6, стр. 132,
        Оказывается, что на больше усиления, чем нужно для клавиатуры, но вам не обязательно использовать все это, чтобы извлечь выгоду из звуковых характеристик.
    2. (сленг, с положительным прилагательным) Очень.
      Я путь устал
      Теория струн — это способ круто, за исключением математики.
      • 2005 , Эрика В. Шеарин Каррес, Увлечения, флирты и друзья: Руководство для настоящих девушек по умению мальчиков , стр. 16,
        Со всеми крутыми парнями, что, если вы не узнаете их, потому что не знаете, что искать? Или, что, если у вас есть шанс выбрать идеального принца, а вместо этого вы получите противную лягушку?
    3. (неофициальный) Дальний.

      Раньше я жил и вон там.

      Дом на ферме находится у подножия холма .

      • 2020 23 сентября, Пол Бигленд, «Трагическая история катастрофы на мосту Тей», в Rail , стр. 81:

        Несколько бизнесменов Данди перебрались через мост из своих домов Wormit, и некоторые обеспокоились скоростью, с которой поезда пересекали мост.Бывший проректор Данди Уильям Робертсон наметил один поезд на скорости 43 мили в час, , путь , превышающий ограничение скорости в 25 миль в час.

    Синонимы [править]
    Производные термины [править]
    Переводы [править]

    Этимология 3 [править]

    От звука, который он представляет, по аналогии с другими (велярными) буквами, такими как kay и gay .

    Существительное [править]

    пути ( множественного числа пути )

    1. Буква для звука w в сокращении Pitman.
    Связанные термины [править]

    Анаграммы [править]


    Этимология [править]

    Из прото-малайско-полинезийских * wahiʀ .

    Существительное [править]

    путь

    1. вода

    Ссылки [править]


    Highland Popoluca [править]

    Существительное [править]

    путь

    1. волосы

    Ссылки [править]

    • Элсон, Бенджамин Ф.; Gutiérrez G., Donaciano (1999) Diccionario popoluca de la Sierra, Veracruz (Serie de dictionaryios y diccionarios indígenas «Mariano Silva y Aceves»; 41) [4] (на испанском языке), Instituto Linguístico de Verano de Verano , → ISBN , стр. 115

    Lampung Api [редактировать]

    Этимология [править]

    Из прото-лампунгов, из прото-малайо-полинезийских * wahiʀ .

    Существительное [править]

    путь

    1. вода (прозрачная жидкая H2O)

    Частица [править]

    путь

    1. восклицательный
      Уэй , ура, вевииб энда-гижигааван инив ининаатигун.

      Боже милостивый, поторопитесь, клены быстро бегут.

    Источники [править]


    Ц’утуджил [править]

    Существительное [править]

    путь

    1. тортилья
    Синонимы [править]

    Определения методов — JavaScript | MDN

    Начиная с ECMAScript 2015, более короткий синтаксис для определений методов для объектов.
    вводятся инициализаторы. Это сокращение для функции, назначенной методу
    название.

      const obj = {
      получить свойство () {},
      установить свойство (значение) {},
      свойство (параметры…) {},
      * генератор (параметры…) {},
      свойство async (параметры…) {},
      генератор async * (параметры…) {},
    
      
      получить [свойство] () {},
      установить [свойство] (значение) {},
      [свойство] (параметры…) {},
      * [генератор] (параметры…) {},
      async [свойство] (параметры…) {},
      async * [генератор] (параметры…) {},
    };
      

    Сокращенный синтаксис аналогичен введенному синтаксису геттера и сеттера.
    в ES5.

    Имеется следующий код:

      const obj = {
      foo: function () {
        
      },
      bar: function () {
        
      }
    }
      

    Теперь вы можете сократить это до:

      const obj = {
      foo () {
        
      },
      бар() {
        
      }
    }
    
      

    Генераторные методы

    Генератор
    методы также могут быть определены с использованием сокращенного синтаксиса.

    При этом:

    • Звездочка ( * ) в сокращенном синтаксисе должна быть перед .
      имя свойства генератора.(То есть * g () {} будет работать,
      но г * () {} не будет.)
    • Определения методов без генератора не могут содержать ключевое слово yield .
      Это означает, что наследие
      функции генератора также не будут работать и вызовут
      SyntaxError . Всегда используйте yield вместе с
      звездочка ( * ).

     
    const obj2 = {
      g: function * () {
        пусть index = 0
        while (true) {
          индекс доходности ++
        }
      }
    };
    
    
    const obj2 = {
      * грамм() {
        пусть index = 0
        while (true) {
          индекс доходности ++
        }
      }
    };
    
    const it = obj2.грамм()
    console.log (it.next (). значение)
    console.log (it.next (). value)  

    Асинхронные методы

    Также можно определить асинхронные методы
    используя сокращенный синтаксис.

     
    const obj3 = {
      f: async function () {
        жду обещание
      }
    }
    
    
    const obj3 = {
      async f () {
        жду обещание
      }
    }
      

    Методы асинхронного генератора

    Генератор
    методы также могут быть асинхронными.

      const obj4 = {
      f: асинхронная функция * () {
        выход 1
        выход 2
        выход 3
      }
    };
    
    
    const obj4 = {
      async * f () {
       выход 1
       выход 2
       выход 3
      }
    }  

    Определения методов не могут быть построены

    Методы не могут быть конструкторами! Они выдадут TypeError , если вы попытаетесь
    создать их.

      const objA = {
      method () {}
    }
    новый метод objA.
    
    const objB = {
      * грамм() {}
    }
    новый objB.g
      

    Простой тестовый пример

      const obj = {
      а: 'фу',
      b () {вернуть this.a}
    };
    console.log (obj.b ())
      

    Имена вычисляемых свойств

    Сокращенный синтаксис также поддерживает имена вычисляемых свойств.

      const bar = {
    foo0: function () {return 0},
    foo1 () {return 1},
    ['foo' + 2] () {return 2}
    }

    приставка.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.